[发明专利]一种替尼中间体以及替尼的合成方法

权利要求书

1.一种替尼中间体的合成方法，其特征在于，以N-Boc吡咯烷酮和2,5-二氟苯基溴化镁为原料，制备得到中间体A-1，中间体A-1经过手性催化加氢、环合或者先环合后手性催化加氢得到手性吡咯烷中间体A-4：

所述中间体A-1、中间体A-4的结构如下：

2.根据权利要求1所述的替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括：N-Boc吡咯烷酮与2,5-二氟苯基溴化镁反应得到中间体A-1，中间体A-1在酸性条件下脱去保护基得到亚胺中间体A-2，亚胺中间体A-2经过不对称氢化得到保护的手性吡咯烷中间体A-3，手性吡咯烷中间体A-3在酸性条件下脱去保护基得到手性吡咯烷中间体A-4；

所述中间体A-2、中间体A-3的结构如下：

3.根据权利要求1所述的替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括：N-Boc吡咯烷酮与2,5-二氟苯基溴化镁反应得到中间体A-1，中间体A-1经过不对称氢化反应得到手性氨基醇中间体A-5，手性氨基醇中间体A-5和磺酰氯反应得到手性吡咯烷中间体A-4；所述中间体A-5的结构如下：

4.根据权利要求2所述的替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述中间体A-3由中间体A-2在手性催化剂和还原剂作用下，进行不对称氢化得到，所述手性催化剂为DPPEN-Ru络合物；所述还原剂为甲酸钠；所述催化剂、中间体A-2和甲酸钠的摩尔比为1：20～500：100～1000。

5.根据权利要求2所述的替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述中间体A-2由中间体A-1在酸作用下脱去保护基，同时环化得到，反应体系所用的酸为甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、30-37％的盐酸、1-98％的硫酸、1-85％的磷酸中的一种或多种；所述中间体A-1和酸的摩尔比为1：1～10。

6.根据权利要求3所述的替尼中间体的合成方法，其特征在于，中间体A-5由中间体A-1在手性催化剂和还原剂作用下，进行不对称氢化得到，所述手性催化剂为DPPEN-氯化钌络合物；所述还原剂为甲酸钠；所述催化剂、中间体A-1和甲酸钠的摩尔比为1：20～200：100～500。

7.一种替尼的合成方法，其特征在于，由权利要求1所述的方法制备得到中间体A-4，中间体A-4和中间体B-3缩合得到中间体AB-1，中间体AB-1经过还原得到中间体AB-2，中间体AB-2酰化后得到中间体AB-3，中间体AB-3经过取代反应得到目标产品替尼AB-4；

所述的替尼AB-4及中间体AB-3，中间体AB-2，中间体AB-1，中间体A-4，中间体B-3，结构如下式所示：

8.根据权利要求7所述替尼的合成方法，其特征在于，所述中间体B-3合成方法包括：中间体B-1与氯化试剂反应得到氯代的中间体B-2，中间体B-2用混酸进行硝化反应，得到硝基取代的中间体B-3；

所述中间体B-3，中间体B-2，中间体B-1结构如下式所示：

9.根据权利要求8所述替尼的合成方法，其特征在于，所述中间体B-3合成方法具体包括：

(1)将中间体B-1悬浮于三氯化磷中，加热60～100℃，反应结束，减压浓缩，得到包含中间体B-2的残余物直接用于步骤(2)；

(2)将包含中间体B-2的残余物加入到硫酸硝酸组成的混酸中，进行硝化反应，反应结束后处理得到中间体B-3。

10.根据权利要求7所述替尼的合成方法，其特征在于，采用Pd/C作为催化剂，在酸存在下，氢气压力为1～30atm，中间体AB-1还原得到中间体AB-2。