[发明专利]一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶及其药物载体的制备方法和应用

说明书

本发明属于组织工程支架领域，公开了一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶及其药物载体的制备方法和应用，该巯基化多糖基水凝胶是由3％～6％(w/v)的巯基化多糖、10％～29％(w/v)的β‑甘油磷酸钠所形成的可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶，其中巯基化多糖可包覆载药脂质体、载药巯基化埃洛石或多肽中的一种或多种，形成可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶药物载体。该可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶及其药物载体在人体生理温度条件下即可实现凝胶化，具有温敏性、可注射性、吸水性。

技术领域

本发明属于组织工程领域，具体涉及一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶及其药物载体的制备方法和应用。

背景技术

皮肤是人体的重要组成部分，直接与外界接触，很容易受到各种外伤，如烧伤、刮伤感染、肿瘤切除及糖尿病引起的皮肤溃疡等。骨肿瘤的切除复发会使病人增加二次手术的痛苦，通过凝胶包载抗肿瘤药物，具有填充缺损部位和预防肿瘤复发，通过药物的包载可以控制药物的释放，降低肿瘤药物的副作用，具有一定的应用前景。

天然多糖材料如海藻酸钠、透明质酸、壳聚糖等多糖是自然界中生物复合体中主要的有机成分，来源广泛，价格低廉，且这些材料由于具有良好的生物相容性和生物可降解性等在组织工程研究中受到众多研究者的青睐，因此以天然多糖材料为原料进行组织工程研究是模拟天然组织的有效方法。

水凝胶作为一种越来越受关注的软物质，通常是指在水溶液中溶胀的高分子相互交联而形成的三维网络结构。可注射水凝胶具有流动性和完美塑形性，能够填充形状复杂的缺损部位，其所具有的类细胞外基质的结构、包裹细胞和生物分子的能力、易于给药、物理性能易调控、可微创植入并原位成型、对组织损伤小、操作简单易行等优点，在生物医学领域的药物缓释和组织工程支架等方面得到了深入的研究。

目前使用得较多的可注射水凝胶制备方法主要为紫外光引发交联或引入化学交联剂，但是紫外光交联(光引发剂)或引入化学交联剂，都会对细胞有一定的潜在毒性影响，而物理交联的可注射水凝胶回复性差，且力学强度差，不适于手术操作。专利申请号200710058737.9和200710058738.3均公开巯基化壳聚糖水凝胶及其制备方法，但不加入任何交联剂和催化剂，仅利用空气的氧化作用使巯基之间反应形成的二硫键交联而成水凝胶，所需的时间长。公开号为CN102241837A的专利，公开了巯基化壳聚糖基温敏原位水凝胶及其制备方法和应用，通过加入不同质量含量的巯基化壳聚糖，不同构型和含量的甘油磷酸钠或甲基丙烯酸酯基聚合物形成的二元或三元温敏原位水凝胶，其具体实施实例为巯基乙酸改性的巯基化壳聚糖。

因此，开发一种毒性小、力学强度高、凝胶时间短、可控药物释放和生物相容性好的可原位注射成型水凝胶药物载体亟待提上日程。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶。本发明的水凝胶来源丰富、操作简便、凝胶时间短，反应条件温和、凝胶性能可控，可在人体生理条件下进行且无需其他化学交联剂即可实现凝胶化。且本发明水凝胶还可含有细胞、多肽、脂质体、埃洛石或药物等。

本发明另一目的在于提供一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶药物载体的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述巯基化天然多糖基可注射用水凝胶药物载体在组织工程材料中的应用，特别是在皮肤缺损修复和骨肿瘤切除治疗中的应用。本发明以改性天然多糖为原料，通过静电的相互作用将巯基化多糖包覆在带负电或带正电的载药脂质体表面和加入载药的巯基化埃洛石，通过巯基之间的反应，利用不同的凝胶前驱液浓度、β-甘油磷酸钠浓度、载药脂质体浓度和载药埃洛石质量比等，控制凝胶的溶胀率、强度、降解速率、载药量和药物释放速率等，制备得到凝胶性能可控的水凝胶。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种可原位注射成型的巯基化多糖基水凝胶的制备方法，包括以下步骤：