[发明专利]1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药和食品领域，具体涉及一种1‑脱氧野尻霉素‑羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物及其制备方法和应用。1‑脱氧野尻霉素‑羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物具有式(I)所示结构，经体外试验证明，该类化合物为强效α‑葡萄糖苷酶抑制剂，对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂‑阿卡波糖。由于此类化合物能强效抑制α‑葡萄糖苷酶等糖类消化酶的活性，能够有效地降低餐后血糖，因此在降糖药物和辅助降糖食品中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药和食品领域，具体涉及1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

高血糖是导致糖尿病并发症的重要原因，控制血糖水平对于高血糖患者是非常重要的。服用α-葡萄糖苷酶和淀粉酶等糖类消化酶抑制剂是控制餐后血糖和治疗Ⅱ型糖尿病的首选方法之一，因此研发高活性糖类消化酶抑制剂具有十分重要的意义。已报道的糖类消化酶抑制剂主要是通过天然产物筛选来发现的，从自然资源特别是具有降糖活性作用的天然动植物和微生物资源中发掘α-葡萄糖苷酶抑制剂，是近几十年来食品和医药研究者开发抑制餐后高血糖新型化合物和功能食品最为常用的方法和手段。目前，国内市场上常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)，均为低聚糖或单糖结构类似物。阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，能竞争性地抑制小肠上皮刷状缘上的葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶及α-淀粉酶，延缓淀粉、蔗糖等的消化吸收，从而达到抑制餐后高血糖的效果。伏格列波糖是一种氨基糖类似物，主要抑制双糖水解酶，如蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶，而对淀粉酶的抑制作用较小。米格列醇的抑制作用比阿卡波糖及伏格列波糖更为广泛，对麦芽糖酶、异麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、海藻糖酶及乳糖酶均有抑制效果。

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇是目前最常见的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂，为低聚糖或单糖结构类似物，是竞争性的抑制剂，但这三种抑制剂均可能引起胃肠胀气、腹泻、腹痛等胃肠道反应，伏格列波糖相对较轻；偶有低血糖出现；服用阿卡波糖及伏格列波糖后偶尔会出现转氨酶升高的现象，而米格列醇排泄快，对肝脏无损害。因此，高效、低副作用的新型糖类消化酶抑制剂的研发成为了行业关注的焦点。1-脱氧野尻霉素(1-DNJ)是其中当前研究较多的一种亚氨基糖类，其具有与葡萄糖类似的化学结构，与α-葡萄糖苷酶的亲和力大于二糖，可阻碍二糖的分解，为强效的竞争性α-葡萄糖苷酶抑制剂，但该物质在体内吸收速度快，很快地被代谢，因此体内抑制餐后血糖升高的效果一般。基于此，研究开发1-脱氧野尻霉素的结构衍生物来发现新的降糖活性成分非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列结构新颖的1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物，本发明还提供该衍生物的制备方法，其是以1-脱氧野尻霉素和羟基肉桂酸甲酯为主要原料，通过化学合成制备得到。本发明提供的上述衍生物，经体外试验证明，该类化合物为强效α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中DMC-6的活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂-阿卡波糖，其抑制常数K_i仅为阿卡波糖的1/2。由于此类化合物能强效抑制α-葡萄糖苷酶等糖类消化酶的活性，能够有效地降低餐后血糖，因此在降糖药物和辅助降糖食品中具有非常好的应用前景。

本发明的上述目的是采用以下技术方案来实现：

本发明提供一种具有式(I)结构的1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，M表示C1-C30的直链或者支链的烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地表示氢、卤素原子、羟基、羧基、氨基、苯基、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C5的直链或支链的取代烷基；且R₁可以在苯环任意可能的位置。