[发明专利]一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，具体为作为异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变体抑制剂及其在治疗胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤中的应用。本发明提供的双芳基马来酰亚胺类化合物具有高效选择性的IDH1突变体抑制活性，可用于治疗IDH1突变介导的胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤。本发明设计合理，制备方法简单实用。

本申请为分案申请，母案名称为一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，申请号为201610270132.5，申请日为2016年 4月26日。

技术领域

本发明主要涉及一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，公开了作为异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变体抑制剂及其在治疗IDH1突变介导的胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。在世界范围内，2008年有850 万人死于肿瘤，并且按照目前的趋势，至2020年预计会有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达到1200万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。尽管人们对肿瘤的起因和发展有了较深入的了解，并有大量的抗肿瘤药物在临床上使用。然而这些应用广泛的抗肿瘤药物往往存在毒副作用大，易产生耐药等问题，使其临床治疗受到较大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

异柠檬脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)是三羧酸循环(TCA) 的关键限速酶。主要存在于胞质和过氧化物酶体，可利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)作为电子受体，使异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并产生还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，两种产物均参与能量代谢、氨基酸和维生素合成等,因此，该酶的活性调节将直接影响IDH1或 IDH1底物参与调控的不同生物途径，发挥不同的生物功能。近期研究发现，IDH1 在多种恶性肿瘤中包括胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病存在较高的突变，其中包括IDH1/R132H(Arg 132 to His)、IDH1/R132L (Arg132 to Lys)和IDH1/R132C(Arg132 to Cys)等，以IDH1/R132H突变为主。

IDH1发生突变后，其催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-KG的能力大大下降，同时突变后的IDH1还出现了一种新的功能，即催化NADPH依赖性的还原反应增强，将a-KG还原成2-羟基戊二酸(2-HG)由于2-HG和α-KG结构相似，导致 2-HG与α-KG竞争。上述两方面的原因均会使α-KG依赖的一些双加氧酶包括脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)、DNA羟化酶Tet家族和组蛋白赖氨酸脱甲基酶(histone lysine demethylases，KDMs)等的活性下降，最终导致肿瘤的发生。鉴于IDH1突变在肿瘤发生发展中的重要作用，突变的IDH1蛋白已成为潜在的极具吸引力的抗肿瘤靶点。目前已有部分IDH1突变体抑制剂其中包括美国Agios制药公司开发的AG-120，德国汉诺威医学院发现的HMS-101和诺华制药公司的IDH305已作为抗肿瘤药物进入临床研究并取得了可喜的临床作用，进一步证实了IDH1突变体抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。因此，开发具有新型结构的高效IDH1突变体抑制剂用于高效、低毒的抗肿瘤新药开发已成为当务之急。

发明内容

本发明的目的是提供一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用，公开了作为异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变体抑制剂及其在治疗IDH1突变介导的胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤中的应用。

所述的一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述双芳基马来酰亚胺类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示：