[发明专利]一种磺达肝癸钠注射液的制备方法

说明书

本发明公开了一种磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取各原辅料。(2)向配液容器中加入部分注射用水，加热至100℃，冷却至室温后，加入活性成分和等渗调节剂，搅拌溶解；(3)采用pH调节剂调节步骤(2)中所得溶液的pH值至6.5‑7.5，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121‑125℃湿热灭菌12‑15min，即得。(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液。本发明的制备方法，符合药品注册法规要求，杂质少，稳定性好，无菌保证水平高，且适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠是由化学合成的、结构确定的、具有确定分子量的单一化合物。它是目前最高效的Xa因子选择性抑制剂。与来源于动物类的肝素及低分子肝素类相比，磺达肝癸钠是结构明确的单一化合物，而肝素和低分子肝素则是结构无法明确表征的复杂化合物。磺达肝癸钠是低分子肝素的活性部位抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶结合，使抗凝血酶抑制Xa的活性增大300倍左右，从而有效的抑制凝血级联反应。

磺达肝癸钠不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，从而降低了低分子肝素类出血风险。临床数据表明，在骨科手术、肺栓塞和急性冠脉综合症等的抗栓治疗中磺达肝癸钠疗效不低于依诺肝素钠，且出血相对风险降低50％。

在人们对肝素的抗凝结构进行研究时，发现肝素分子中真正起抗凝血作用的是一个戊糖序列，并确定了该五糖序列的分子结构，随后人们合成出了该结构的活性成分磺达肝癸钠。

磺达肝癸钠的化学名为甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。

磺达肝癸钠注射液，通用名称：磺达肝癸钠注射液，英文名称：Fondaparinux Sodium Injection。

分子式：C₃₁H₄₃N₃Na₁₀O₄₉S₈，分子量：1728。

CN 105596291 A公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物，所述组合物中含有50-120ppm的银离子，以减少磺达肝癸钠降解，但该方法由于添加了金属离子，不符合注射液安全性要求，且不适用现行的质量标准进行质量控制，安全性和有效性无法得到保证。

CN 106727289 A所述组合物通过加入缓冲液，来提高磺达肝癸钠注射液的稳定性，但该发明采用缓冲盐增加了药液渗透压，超过了正常渗透压范围，易引起溶血及疼痛等问题；在工艺中引用活性炭吸附操作，该操作在目前的注射液生产过程中，不建议使用；该方法在控制温度下进行搅拌溶解，操作上繁琐；采用110-116℃(6-20min)进行灭菌，不符合注射液生产的无菌保证要求。

CN 107595769 A公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，该发明中虽然较前述发明更符合药品注册法规要求和工业生产，但其杂质含量较高，未能实际解决工艺问题。

CN 108451899 A公开了一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，但该方法采用125-126℃流通蒸汽灭菌5-10min，生产上难以实现，该方法较CN 107595769 A杂质含量更高，实际应用价值不大。

发明内容