[发明专利]二氟甲硫基化试剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二氟甲硫基化试剂及其制备方法和应用。所述的二氟甲硫基化试剂为二氟甲基亚磺酸甲酯或二氟甲基亚磺酸乙酯，通过在甲醇或乙醇中加入二氟甲基亚磺酰氯，在60～80℃下搅拌反应制得。本发明的二氟甲硫基化试剂可作为原料合成二氟甲硫基取代杂环化合物，通过在有机溶剂中加入二氟甲硫基化试剂的有机溶液，反应底物吡咯、吡咯衍生物、吲哚和吲哚衍生物中的一种以及烷基氯硅烷，混合后搅拌反应得到二氟甲硫基杂环化合物。本发明工艺操作简单，无金属催化，无还原剂，操作条件温和易控制，构建了二氟甲基亚磺酸酯与烷基氯硅烷的还原体系，原位生成含有SCF₂H⁺的活性物质，降低了合成成本。

技术领域

本发明涉及一种二氟甲硫基化试剂及其制备方法和应用，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

含氟甲硫基具有强吸电子性和高亲脂性。三氟甲硫基的亲脂性有利于提高有机分子的渗透作用和吸收率。二氟甲硫基(-SCF₂H)与三氟甲硫基(-SCF₃)结构相似，但是这两个氟烷基的性质却有较大的不同。比如，三氟甲硫基具有很高的脂溶性，Hansch亲脂系数π达到1.44，而二氟甲硫基的脂溶性系数(0.68)却中等。同时，二氟甲硫基与其他含氟基团相比，吸电子性能较小，分子中含有一个CF₂H基团，由于其和OH以及NH在酸碱性和电性上相似，容易产生分子内以及分子间的氢键等次级相互作用。以下是一些含有二氟甲硫基基团的药物分子：

从二氟甲基硫化反应的发展历史来看，早些年二氟甲基的引入方法大部分属于间接方法，即使用二氟甲基化试剂对硫原子进行烷基化的方法。然而含硫底物本身合成不易，种类有限，极大的限制了官能团的引入范围。鉴于此，最近几年，直接的二氟甲基硫化反应成为了一个的研究热点，并开发出了一系列二氟甲硫基化试剂：

直接二氟甲基化试剂

以上这几类二氟甲硫基化试剂存在着毒性较高，不稳定，或是难以制备(如上述的三种试剂均需要4步以上的反应才能制备)，原料昂贵以及反应条件苛刻(上述试剂1a需要用到的二氟甲基来源二氟甲基三甲基硅烷和所选的氮配体价格昂贵，而试剂1c则由1a制备得到)等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氟甲硫基化试剂及其制备方法和应用。

实现本发明目的的技术方案如下：

二氟甲硫基化试剂，为二氟甲基亚磺酸甲酯(式I)或二氟甲基亚磺酸乙酯(式II)，结构式分别如式I和式II所示：

上述二氟甲硫基化试剂的制备方法，具体步骤如下：

在甲醇或乙醇中加入二氟甲基亚磺酰氯，在60～80℃下搅拌反应，反应结束后，用水和有机溶剂萃取，干燥，过滤，得到二氟甲硫基化试剂的有机溶液。

优选地，所述的二氟甲基亚磺酰氯与甲醇或乙醇的摩尔比为1：1.5～2。

优选地，所述的干燥为采用硫酸钠干燥。

优选地，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯。

优选地，所述的反应时间为5～6h。

上述二氟甲硫基化试剂在合成二氟甲硫基取代杂环化合物中的应用，包括以下步骤：

在有机溶剂中加入二氟甲硫基化试剂的有机溶液，反应底物吡咯、吡咯衍生物、吲哚和吲哚衍生物中的一种以及烷基氯硅烷，混合后，在20～80℃下搅拌反应，反应结束后，过滤、蒸馏、柱层析分离后得到二氟甲硫基杂环化合物。

优选地，所述的有机溶剂与二氟甲硫基化试剂的有机溶液中的有机溶剂相同，选自甲苯、二甲苯或氯苯。