[发明专利]一种沃替西汀氨基酸酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种沃替西汀氨基酸酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述沃替西汀氨基酸酰胺类化合物具有式(I)所示的结构或式(I)所示结构的游离碱或盐。其制备方法为：在催化剂DMAP和EDCI存在下，沃替西汀与Boc保护的氨基酸反应得到中间体，所得中间体与三氟乙酸的二氯甲烷溶液反应得到具有式(I)结构的沃替西汀氨基酸酰胺类化合物。本发明化合物通过对沃替西汀哌嗪环上的氮进行酰胺化修饰，在胃液及肠液中较稳定，可减少沃替西汀通过5‑羟色胺对胃肠道蠕动的促进作用从而可能降低恶心、呕吐等不良反应的发生率，并可以极大地改善沃替西汀的药代动力学性质。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种沃替西汀氨基酸酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

沃替西汀(vortioxetine，Vot)，化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发，是强效的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，在人体内与5-羟色胺转运体(serotonin transporter，SERT)有很高的亲和力(K_i＝1.6nM)，而对去甲肾上腺素转运体(K_i＝113nM)和多巴胺转运体(K_i＝1000nM)几乎没有亲和力。此外，沃替西汀也是5-HT_1A受体激动剂，5-HT_1B受体部分激动剂，5-HT_1D，5-HT₃和5-HT₇受体拮抗剂。经美国FDA批准于2013年9月上市销售，商品名Brintellix，用于重度抑郁症的治疗。研究表明，VOT生物利用度为75％，一般在服药2周内达稳态血药浓度。C_max为7～11h。沃替西汀主要通过氧化和葡萄糖醛酸反应进行代谢。单次口服放射性同位素标记的沃替西汀后，约59％通过尿液排泄，约26％通过粪便排泄。沃替西汀相比于传统的SSRIs及5-羟色胺-去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，安全性更高，不影响驾驶或产生任何相关的精神活动损伤，且还具有增强认知，在老年人群中耐受性好的特点。但是也存在一些较高发的不良反应，最常见的不良反应包括恶心(21％)、腹泻(7％)、口干(7％)、眩晕(6％)、便秘(3％)与呕吐(3％)等，这可能会影响长期用药患者的顺应性。因此，通过对沃替西汀进行修饰以改善其不良反应及改善其药代动力学性质具有显著的意义。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种沃替西汀氨基酸酰胺类化合物。

本发明的另一目的在于提供上述沃替西汀氨基酸酰胺类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述沃替西汀氨基酸酰胺类化合物在制备中枢神经系统疾病药物中的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种沃替西汀氨基酸酰胺类化合物，具有式(I)所示的结构或式(I)所示结构的游离碱或盐：