[发明专利]喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种喹啉取代查尔酮类新化合物、其可药用的盐，及其制备方法；还公开了一种药用组合物，其包含治疗有效量的喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐，以及药学上可接收的载体。本发明还公开了一种微管蛋白抑制剂，其包含上述喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐。本发明还公开上述喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐在制备治疗包括但不限于结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌等疾病的药物中的应用。本申请化合物显示出优异的抗肿瘤活性，其代谢性质更为稳定，具有更好的成药性前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的喹啉取代查尔酮类化合物。本发明还公开了含有所述化合物的药用组合物和所述化合物在制备治疗肿瘤以及通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或病症的药物中的应用。

背景技术

微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，因此，微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖，是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。而这些药物存在毒副作用大、合成难度大、水溶性差、易产生耐药性等缺点。

秋水仙碱结合位点是目前对微管蛋白研究较多的一个位点，作用于该位点的抑制剂通常结构较简单，如秋水仙碱、Combretastatin A-4等。此外，作用于该位点的抑制剂还能破坏肿瘤组织的血管，因此，对作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的研究已成为当今抗肿瘤研究的热点。

查尔酮类化合物是一类重要的微管蛋白抑制剂。Ducki等人于1998年在《BioorganicMedicinal Chemistry Letters》第8期1051-1056页发表了“Potentantimitotic and cell growth inhibitory properties of substituted chalcones”，该文发现了一种查尔酮化合物具有很高的抗肿瘤细胞增殖活性，并证实它具有抗微管蛋白聚集的作用。Xingshu Li等人于2016年在《Journal of Medicinal Chemistry》第 59期5264-5283页发表了“Synthesis,Evaluation,and Mechanism Study of Novel Indole-Chalcone Derivatives Exerting Effective Antitumor Activity ThroughMicrotubule Destabilization in Vitro and in Vivo”，该文发现了一类吲哚查尔酮类化合物，药理实验证明它们能有效地抑制微管蛋白的聚集，并具有较强的体外及体内抗肿瘤活性。

发明内容

发明目的：本发明提供给了一种喹啉取代查尔酮类新化合物、其可药用的盐，及其制备方法；还提供了一种药用组合物，其包含治疗有效量的喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐，以及药学上可接收的载体。本发明还提供了一种微管蛋白抑制剂，其包含上述喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐。本发明还公开上述喹啉取代查尔酮类新化合物和/或其可药用的盐在制备治疗包括但不限于结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌等疾病的药物中的应用。

技术方案：本发明公开的通式I或II所示的喹啉取代查尔酮类化合物、其可药用的盐：

其中：

R₁选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；

R₂选自氢、低级烷烃、卤素、甲氧基、氰基、酯基、酰胺基或羧基；

R₃选自甲氧基、甲硫基、氰基、低级烷烃、卤素、酯基或不同取代的氨基；