[发明专利]芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用。所述芳基衍生联噻唑类化合物为芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑。所述苯基衍生联噻唑类化合物对非小细胞肺癌细胞株A549和结肠癌细胞株HCT116具有显著的抑制作用，用以制备抗肿瘤药物的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及芳基衍生二噻唑类化合物、芳基衍生三噻唑类化合物的制备及其抗肿瘤应用。

背景技术

联噻唑类化合物不仅在自然界中广泛存在，且大都具有优良的生物活性(Synthesis 2005,1907-1922.)。近来，有研究发现丙氨酸衍生的联噻唑类化合物不仅在活性天然产物中存在，而且其自身也可以显著地抑制结肠癌细胞HCT116的增殖(IC₅₀＝7.64μM)(ACS Med.Chem.Lett.2017,8,401-406.)。噻唑结构源自于生物体多肽链上半胱氨酸裸露巯基对邻近酰胺键进攻、成环作用，其本身除了具有多种优良的生物活性，还具有低毒，结构刚性、生物兼容性好等优势(Nat.Prod.Rep.2011,28,196-268.)。因此深入挖掘联噻唑类化合物的抗癌潜力，具有重要的意义。芳基单噻唑类化合物在抗癌药物、抗炎症药物、抗菌药物开发中，都取得了优异的结果(Eur.J Med Chem.,2011,46,526-534.；ChemistryCentral Journal.,2017,11,25-34.)。

发明内容

本发明目的在于提供一种芳基联噻唑(芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑)类化合物及其制备方法和上述化合物在抑制人结肠癌HCT116细胞和人肺癌A549细胞中的应用，即制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案一：

本发明所述的一种芳基联噻唑(芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑)类化合物，其具有如式X所示的结构，

其中，

n选自1或2；

所述R₁取代在相应苯环的任意空位上；

R₁选自NO₂、NHCH₃、OH、NHCH₂CH₃、NH₂、OCH₃、OCH₂CH₃、SCH₃、OCF₃、OCHF₂之一；

R₂选自COOCH₃、COOH、CONH₂、CON(OCH₃)CH₃、CH₂OH、CH₂NH₂之一。

优选方案是，所述R₁取代在相应苯环的邻位，即在2’-位；

进一步优选，R₁为NH₂，n为2，R₂为COOCH₃。

技术方案二：

上述一种芳基联噻唑类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)2-苯基二噻唑目标化合物的制备：步骤1:将如式Ⅰ所示的化合物溶于二氯甲烷中，并依次加入如式Ⅱ所示的芳香族羧酸化合物和三乙胺、三苯基膦、五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)，在20～100℃下反应4～6h，冷却后，向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离，得到如式Ⅲ所示的化合物；