[发明专利]一种（S）-（+）-3;4;8;8a-四氢-8a-甲基-1;6-（2H;7H）-萘醌制备方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑(+)‑3，4，8，8a‑四氢‑8a‑甲基‑1，6‑(2H，7H)‑萘醌的制备方法。采用L‑脯氨酸衍生物作为手性催化剂，通过常规条件或者微波照射条件下的不对称罗宾逊环化反应，首次将微波辐射引入到(S)‑(+)‑3，4，8，8a‑四氢‑8a‑甲基‑1，6‑(2H，7H)‑萘醌的手性制备中。在合适的功率下，L‑脯氨酰胺类催化剂能够保持优异的催化性能，催化反应时间缩短，相比于室温搅拌条件大大提高了合成效率。微波辐射加剧了分子碰撞，使中间体更易越过能垒形成过渡态，因此反应时间显著缩短，大大提高了(S)‑(+)‑3，4，8，8a‑四氢‑8a‑甲基‑1，6‑(2H，7H)‑萘醌的制备效率，缩短了合成周期。该方法成本低廉、简便快速、产率高、立体选择性好。

技术领域

本发明涉及一种(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌制备方法，属于有机小分子不对称催化技术领域。

背景技术

(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌是50多种天然产物全合成过程中的重要起始物，这些天然产物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节、离子通道调节等生物活性，其在实验室需求极大(公斤级)。(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌通常由三酮化合物在手性催化剂的作用下通过不对称罗宾逊环化反应制备得到，而手性催化剂的结构对不对称罗宾逊环化反应的效果具有重要影响。已有很多结构被报导作为该反应的手性催化剂，但这些催化剂往往合成难度大或催化效果一般，不适于(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌的快速大量制备。

L-脯氨酸及其衍生物作为有机小分子手性催化剂经常用于手性催化，一些L-脯氨酸衍生物在不对称罗宾逊环化反应中具有较好的催化能力。

综上所述，找到具有成本低廉、简便易得、立体选择性优异和用量低这几个特点的L-脯氨酸类手性催化剂，是(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌手性制备的研究重点，同时对不对称罗宾逊环化反应甚至酮(醛)手性缩合的研究具有潜在意义。

发明内容

本发明的目的是降低实验室大量制备(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌的难度，使用L-脯氨酰胺类化合物作为不对称罗宾逊环化反应的手性催化剂，这些催化剂具有成本低廉、简便易得、立体选择性优异、用量低的特点；开发出能显著提高实验室制备(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌效率的方法，通过微波辐射的引入，大大缩短不对称罗宾逊环化反应的时间。提供一种成本低廉、简便快速、产率高、立体选择性好、绿色环保的(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌制备方法。使用结构简单的L-脯氨酰胺类化合物作为不对称罗宾逊环化反应的手性催化剂，可以大量高效地制备(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌。

本发明解决上述技术问题采用的技术方案：以2-甲基-2-(3-氧代-丁基)-环己-1，3-二酮(I)为原料，在手性催化剂和苯甲酸的作用下，自身发生不对称罗宾逊环化反应生成(S)-(+)-3，4，8，8a-四氢-8a-甲基-1，6-(2H，7H)-萘醌(II)；制备反应式如下：

所述手性催化剂为L-脯氨酰胺类化合物，其结构如式III所示：