[发明专利]一类新的依替米贝衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一类新的依替米贝衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示：

其中，R选自下表：

2.一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，该方法以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮为起始物，醚化，TBDMSCl保护后，与苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚偶联、环合、酸化、氢化，最后经重结晶得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，按照上述方法制得化合物A10，其结构式如下所示：

4.根据权利要求3所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A10的第一步：将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮溶于DMF，依次加入碳酸钾和N-羟乙基吗啉，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体A10-1。

5.根据权利要求4所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A10的第二步：将苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于DMF，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体A10-2。

6.根据权利要求5所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A10的第三步：先将TiCl₄溶于二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)₄，保温反应30min，制得TiCl₄+Ti(O-i-Pr)₄混合溶液；

中间体A10-1和中间体A10-2溶于二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA和TiCl₄+Ti(O-i-Pr)₄混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液建业浓缩，甲醇打浆，得白色固体，即中间体A10-3。

7.根据权利要求6所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A10的第四步：将中间体A10-3溶于二氯甲烷，依次加入BSA和TBAF，室温搅拌2h，TLC判断反应结束用乙酸调节PH至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品，即中间体A10-4。

8.根据权利要求7所述的一类新的依替米贝衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A10的第五步：将中间体A10-4溶于乙酸乙酯，加入10％Pd/C，室温常压加氢反应过夜，TLC判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体，即化合物A10。