[发明专利]多取代2-氨基吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种多取代2‑氨基吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述多取代2‑氨基吡啶类化合物具有通式(I)的结构；其中：R₁、R₂各自独立地选自取代的苯基，其取代基选自C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基、卤素；R₃选自氢、C1～C3烷酰基、苯甲基或取代的苯甲基，其取代基选自C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基、卤素；R₄、R₅各自独立地选自氢、C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基。本发明的多取代2‑氨基吡啶类化合物具有显著的抗肿瘤转移效果，其通过作用于全新的低氧下肿瘤转移驱动蛋白WSB‑1，直接抑制肿瘤的转移过程，对于开发作用机制新颖、特异性高的抗肿瘤转移的药物具有重要意义。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种多取代2-氨基吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病。流行病学调查表明，肿瘤的侵袭和转移是影响预后和导致复发的关键因素，是大多数肿瘤病人死亡的重要原因。目前临床上用于抗肿瘤转移的药物，均是以抑制原发灶和转移灶的肿瘤为评价指标，而对于转移过程的抑制研究仍未取得突破性进展。

WSB-1(WD-40 repeat-containing SOCS Box protein)是一个低氧下肿瘤转移驱动蛋白，WSB1通过诱导RhoGDI2(细胞运动的抑制蛋白)发生泛素化，促使其被蛋白酶体降解，进而激活RhoGTPases，使F-肌动蛋白表达增加，促进肿瘤细胞片足的生成，从而增强肿瘤细胞的运动和转移能力。研究发现，敲除WSB1基因或者使WSB1基因关键位点发生突变，能使肿瘤细胞的运动能力显著降低。WSB-1在多种转移性肿瘤中存在过度表达的现象，例如转移性肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、唾液腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等。因此，WSB-1的过度表达与肿瘤细胞的侵袭和转移有着密切关系，WSB-1有望发展成为一个新型的抗肿瘤转移靶标。但是目前抑制WSB-1活性只能依靠基因突变(SOCS域缺失)和基因沉默(SiRNA)技术来实现，特异性的WSB-1抑制剂尚未有报道。

发明内容

本发明提供了一种具有通式(I)结构的多取代2-氨基吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抑制WSB-1-RhoGDI2信号通路的抗肿瘤药物中的应用。

一种多取代2-氨基吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述多取代2-氨基吡啶类化合物具有下列通式(I)结构：

其中：R₁、R₂各自独立地选自取代的苯基，其取代基选自C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基、卤素；

R₃选自氢、C1～C3烷酰基、苯甲基或取代的苯甲基，其取代基选自C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基、卤素；

R₄、R₅各自独立地选自氢、C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基。

本发明中，C1～C3的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。C1～C3烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基等。C1～C3烷酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙基酰基等。卤素包括F、Cl、Br等。

作为优选，R₃选自氢、乙酰基或苄基；R₁、R₂各自独立地选自3-甲基-4-甲氧基苯基或2-氟苯基；R₄、R₅各自独立地选自氢、C1～C3的烷基。

作为进一步优选，R₃选自氢、乙酰基或苄基；R₁、R₂各自独立地选自3-甲基-4-甲氧基苯基或2-氟苯基；R₄、R₅各自独立地选自氢。