[发明专利]一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法在审
| 申请号： | 201811502645.X | 申请日： | 2018-12-10 |
| 公开（公告）号： | CN109761778A | 公开（公告）日： | 2019-05-17 |
| 发明（设计）人： | 方瑜;杜玉民 | 申请（专利权）人： | 石家庄市度智医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C51/00 | 分类号： | C07C51/00;C07C59/115;C07C51/60;C07C253/30;C07C255/60;C07C231/02;C07C235/10;C07D207/16;C07D498/04;C07B57/00 |
| 代理公司： | 石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙) 13128 | 代理人： | 王璐 |
| 地址： | 050000 河北省石家*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 羟基 亲核取代反应 胺衍生物 羟基丙酰 氰基 光学活性化合物 三氟甲基苯胺 三氟甲基苯基 光学活性 合成光学 甲基丙酰 硝基 甲基丙烯酰氯 乙酰胺基苯酚 有机合成领域 对氰基苯酚 氰基苯氧基 高效合成 甲基丙酸 三氟甲基 手性助剂 乙酰氧基 苯氧基 丙酰胺 脯氨酸 脱手 氨解 苯基 溴化 酰化 | ||
1.一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸和(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成
①在碱性条件下，有机溶剂中D-脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应，得到(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(R-Ⅰ)；同样条件下L-脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应，得到(2S)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(R-Ⅰ)。
②(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸与溴化试剂发生溴化反应，得到(3R，8R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮Ⅱa；
(2S)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸与溴化试剂发生溴化反应，得到(3S，8S)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮Ⅱb。
③(3R，8R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮经酸水解，得到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(R-Ⅲ)；
(3S，8S)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮经酸水解，得(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(S-Ⅲ)。
④(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化试剂作用，然后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应，得(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺；
(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化试剂作用，然后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应，得(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺。
(2)(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺和(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成
在碱催化下，非质子极性有机溶剂中，(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(S-V)；
在碱催化下，非质子极性有机溶剂中，(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-氰基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(R-V)。
(3)(2S)-3-(4-乙酰氧基苯氧基)-N-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺和(2S)-3-(4-乙酰氧基苯氧基)-N-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成
①(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化试剂反应，然后与4-硝基-3-三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(R-Ⅵ)；
(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸与氯化试剂反应，然后与4-硝基-3-三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(S-Ⅵ)。
②在相转移催化剂作用下，(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2S)-3-(4-乙酰氧基苯氧基)-N-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(S-Ⅶ)；
在相转移催化剂作用下，(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[(4-硝基-3-三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2R)-3-(4-乙酰氧基苯氧基)-N-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(R-Ⅶ)。
本发明是一种高效合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法。
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