[发明专利]多肽修饰的肿瘤靶向自组装纳米胶束的制备方法

说明书

本发明涉及有机纳米材料技术领域，提供了一种多肽修饰的肿瘤靶向自组装纳米胶束的制备方法，包括：自组装单体的制备：合成多肽修饰的自组装单体A；合成钆离子螯合剂修饰的自组装单体B；肿瘤靶向自组装纳米胶束的合成：超纯水滴加到二氢卟吩e6(Ce6)和自组装单体A和B的四氢呋喃溶液中以引发自组装的进行，随后，利用旋蒸的方法，除去有机溶剂四氢呋喃以获得自组装胶束，最后，螯合钆离子，获得最终的多肽修饰的肿瘤靶向自组装纳米胶束（DSPM@Ce6@Gd NPs）。本发明制备得到的肿瘤靶向自组装纳米胶束可以响应肿瘤组织中酶的变化以激活其靶向肿瘤细胞的功能，可用于肿瘤荧光成像和核磁成像效果以及光动力治疗。

技术领域

本发明涉及有机纳米材料技术领域，特别涉及一种多肽修饰的肿瘤靶向自组装纳米胶束的制备方法。

背景技术

目前，纳米系统已广泛地用作肿瘤成像造影剂或肿瘤治疗药物的递送载体。磁共振(MR)成像和近红外荧光(NIRF)成像是肿瘤诊断研究中广泛使用的两种肿瘤成像技术。磁共振成像是一种强有力的无创性肿瘤成像技术，在临床医学中得到了广泛的应用。它能提供具有良好空间分辨率的软组织断层信息。NIRF成像具有高灵敏度，与其他成像技术相比，是一种无创、经济有效的光学肿瘤成像方式。但是，单一的肿瘤成像方式存在成像灵敏度低，成像分辨率低等弊端不能为肿瘤诊断提供全面准确的信息。因此，合成双模NIRF/MR成像造影剂可能为肿瘤的临床诊断提供更权威更全面的信息。

光动力疗法（PDT）是一种有效的微创肿瘤治疗方法。在激光的照射下，光敏剂（PS）分子产生的单线态氧将不可逆地诱导肿瘤细胞和血管系统的死亡和坏死，并激活对肿瘤的免疫应答。光敏剂的近红外区具有发射波长证明其可以作为近红外成像的造影剂。尽管如此，Ce6本身的缺点如，不溶于水、没有特异性蓄积、以及药代动力学差等都阻碍了其癌症诊断和治疗中的应用潜力。开发用于可用于光敏剂递送的稳定性的和生物相容性纳米系统可能具有重大意义。

基于上述，将双模NIRF/MR肿瘤成像和PDT集成到单个纳米颗粒中以达到精确和有效地成像指导下的肿瘤光动力治疗似乎很有吸引力。此外，对于肿瘤的靶向诊断和治疗，纳米体系的靶向性和肿瘤特异性非常重要。本文介绍一种用于肿瘤靶向的双模NIRF/MR成像诊断和PDT治疗的多功能纳米胶束。简言之，用多肽(PLGVRGRGDC)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)对两亲性DSPE-PEG2000进行修饰，以分别形成具有肿瘤触发靶向性和钆(Gd)螯合能力的PEG-脂质衍生物。然后，将这两种两亲性PEG-脂质衍生物以适当的比例自组装成纳米胶束。该纳米胶束内部能够负载不溶性光敏剂Ce6和外部可以螯合钆(Gd)离子。因此，该自组装纳米胶束可以在增强通透性和保留性(EPR)和基质金属蛋白酶2(MMP2)底物肽(PLGVR)引导下积聚到富含MMP2酶的肿瘤组织。随后，PLGVR的水解激活了RGD肽靶向肿瘤细胞的作用，使纳米胶束在RGD的作用下主动的积聚到肿瘤细胞中。由于Gd和Ce6的共存，所形成的纳米胶束可用于MR/NRIF双模成像和光动力学治疗。检索结果表明：该肿瘤靶向的自组装纳米胶束用于肿瘤的MR/NRIF双模成像和光动力学治疗的方法，尚未见报道。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种多肽修饰的肿瘤靶向自组装纳米胶束的制备方法，采用快速，高效，简易的方法，多肽修饰赋予了纳米胶束肿瘤组织和肿瘤双重靶向的功能，同时表明螯合钆离子可以用于肿瘤的MR成像，内部上周Ce6可以用于肿瘤的荧光成像和光动力治疗。