[发明专利]具有强抗菌活性和低毒性的二聚化修饰抗菌肽类似物及其合成和应用

权利要求书

1.具有强抗菌活性和低毒性的二聚化修饰抗菌肽类似物，其特征是，该抗菌肽类似物包括“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物和“C-N末端”二聚化修饰抗菌肽类似物，其中，“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物包括以下结构：

(1)JC-AA-(D4,7+D4,7)

(2)JC-AA-(D4,7+D5,7)

(3)JC-AA-(D9,10,3+D5,7)；

“C-N末端”二聚化修饰抗菌肽类似物包括以下结构：

(4)JCN-AA-(D4,7+D4,7)

(5)JCN-AA-(D4,7+D5,7)

(6)JCN-AA-(D9,10,3+D5,7)。

2.如权利要求1所述的具有强抗菌活性和低毒性的二聚化修饰抗菌肽类似物在临床抗菌药物开发中的应用。

3.如权利要求1所述的具有强抗菌活性和低毒性的二聚化修饰抗菌肽类似物的合成方法，其特征是：

(1)“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物的合成

a、分别在Anoplin-D4,7和Anoplin-D9,10,3序列的C-末端引入非天然氨基酸Fmoc-L-Propargylgly-OH，得到Anoplin-D4,7-Pra和Anoplin-D9,10,3-Pra；分别以Anoplin-D4,7-Pra和Anoplin-D9,10,3-Pra为基体，采用经典固相合成方法合成Anoplin-D4,7-Pra-resin与Anoplin-D9,10,3-Pra-resin，然后分别进行N-末端乙酰化修饰，得到Ac-D4,7-Pra-resin和Ac-D9,10,3-Pra-resin，分别经切割、纯化后得到前体肽Ac-D4,7-Pra与Ac-D9,10,3-Pra；

b、分别在Anoplin-D4,7，Anoplin-D5,7序列的C-末端引入非天然氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH，得到Anoplin-D4,7-Lys(Mtt)和Anoplin-D5,7-Lys(Mtt)；以Anoplin-D4,7-Lys(Mtt)和Anoplin-D5,7-Lys(Mtt)为基体，采用经典固相合成方法合成Anoplin-D4,7-Lys(Mtt)-resin和Anoplin-D5,7-Lys(Mtt)-resin，然后分别进行N-末端乙酰化修饰，得到Ac-D4,7-Lys(Mtt)-resin和Ac-D5,7-Lys(Mtt)-resin；分别对Ac-D4,7-Lys(Mtt)-resin与Ac-D5,7-Lys(Mtt)-resin进行侧链叠氮化修饰，切割、纯化后得到前体肽Ac-D4,7-Lys(N₃)与Ac-D5,7-Lys(N₃)；

c、利用点击化学的1,3-偶极环加成反应，使前体肽Ac-D4,7-Pra侧链的“炔基”官能团分别与前体肽Ac-D4,7-Lys(N₃)或Ac-D5,7-Lys(N₃)侧链的“叠氮基”官能团反应，将两条前体肽进行分子间侧链连接，得到“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物JC-AA-(D4,7+D4,7)和JC-AA-(D4,7+D5,7)；利用点击化学的1,3-偶极环加成反应，使前体肽Ac-D9,10,3-Pra侧链的“炔基”官能团与前体肽Ac-D5,7-Lys(N₃)侧链的“叠氮基”官能团反应，将两条前体肽进行分子间侧链连接，得到“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物JC-AA-(D9,10,3+D5,7)；

(2)“C-N末端”二聚化修饰二聚体抗菌肽类似物的合成

a、采用如(1)“C-C末端”二聚化修饰抗菌肽类似物的合成步骤a中方法得到前体肽Ac-D4,7-Pra和Ac-D9,10,3-Pra；

b、分别在Anoplin-D4,7，Anoplin-D5,7序列的N-末端引入非天然氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH，得到Anoplin-Lys(Mtt)-D4,7与Anoplin-Lys(Mtt)-D5,7；以Anoplin-Lys(Mtt)-D4,7与Anoplin-Lys(Mtt)-D5,7为基体，采用经典固相合成方法合成Anoplin-Lys(Mtt)-D4,7-resin与Anoplin-Lys(Mtt)-D5,7-resin，然后分别进行N-末端乙酰化修饰，得到Ac-Lys(Mtt)-D4,7-resin与Ac-Lys(Mtt)-D5,7-resin；分别对Ac-Lys(Mtt)-D4,7-resin与Ac-Lys(Mtt)-D5,7-resin进行侧链叠氮化修饰，切割、纯化得到前体肽Ac-Lys(N₃)-D4,7与Ac-Lys(N₃)-D5,7；

c、利用点击化学的1,3-偶极环加成反应，使前体肽Ac-D4,7-Pra侧链的“炔基”官能团分别与前体肽Ac-Lys(N₃)-D4,7或Ac-Lys(N₃)-D5,7侧链的“叠氮基”官能团反应，将两条前体肽进行分子间侧链连接，得到“C-N末端”二聚化修饰抗菌肽类似物JCN-AA-(D4,7+D4,7)与JCN-AA-(D4,7+D5,7)；利用点击化学的1,3-偶极环加成反应，使前体肽Ac-D9,10,3-Pra侧链的“炔基”官能团与前体肽Ac-Lys(N₃)-D5,7侧链的“叠氮基”官能团反应，将两条前体肽进行分子间侧链连接，得到“C-N末端”二聚化修饰抗菌肽类似物JCN-AA-(D9,10,3+D5,7)。