[发明专利]一种载虾青素磷脂纳米粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种载虾青素(AST)磷脂纳米粒及其制备方法，该磷脂纳米粒是将溶解有高分子聚合物和虾青素的有机相与溶解有磷脂的水相混合，通过乳化溶剂挥发法获得，其中高分子聚合物为单甲氧基聚乙二醇‑聚乳酸(MPEG‑PLA)，磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。本发明通过对虾青素进行磷脂纳米粒包载修饰，改变了虾青素的溶解特性和大小，极大地提高了脂溶性药物虾青素的水溶性，同时磷脂纳米粒赋予虾青素缓释特性，即药物进入病变部位细胞后持续缓慢释放，可减少给药频次，增强治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种载高抗氧化物活性药物的磷脂纳米粒，尤其涉及一种载虾青素的磷脂纳米粒制备方法及其应用。

背景技术

噪音性、药物性耳聋等内耳疾病的共同致病机制涉及内耳微环境活性氧(ROS)升高，抗氧化应激降低。大量具有抗氧化活性的小分子化合物在体内外实验研究中被证实具有预防、拮抗ROS升高导致的耳毒性，部分药物已进入临床试验阶段。然而，由于内耳特殊结构，往往经系统性给药的小分子化合物无法进入病变部位而导致临床试验失败。

虾青素具有极强抗氧化活性，已被证实可用于缺氧导致的肝损伤、脑损伤及多器官损伤等。然而，虾青素用于内耳氧化应激导致的听力损伤等耳毒性的研究尚未见报道。究其原因，可能有以下两点：1)虾青素属脂溶性，在水中微溶，不利于成药；2)内耳属半封闭结构，有血-脑和血-迷路双重屏障保护，系统性用药难以到达病变部位。而局部内耳用药通常会通过咽鼓管流失，需多次反复用药，易增加人为创伤和感染发生概率。

因此，本领域技术人员致力于改善虾青素的理化特性，使其可用于预防或治疗内耳疾病。

发明内容

本发明旨在通过药剂学手段改善虾青素(ASTxanthin，AST)理化特性，即制备构建载虾青素磷脂纳米粒(lipid-polymer hybrid nanoparticles，LPN)，以提高虾青素水溶性，同时赋予其缓释特性，从而实现内耳局部鼓室内给药用于预防或治疗内耳疾病的目的。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种载虾青素磷脂纳米粒(AST-LPN)的制备方法，所述磷脂纳米粒是采用二氯甲烷作为虾青素的有机相溶剂，通过乳化溶剂挥发法将有机相挥发后获得的；具体地，是将溶解有高分子聚合物和虾青素的有机相与溶解有磷脂的水相混合超声乳化后，经有机相挥发后获得的。

其中，所述高分子聚合物优选为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)，所述磷脂优选为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。

优选地，所述水相溶剂为甲醇水溶液。

优选地，用于制备所述载虾青素的磷脂纳米粒的DMPC与MPEG-PLA的质量比为1:1-20，更优选为1:9-10。

进一步，所述载虾青素磷脂纳米粒的制备方法包括以下步骤：

1)将MPEG-PLA和AST溶解于二氯甲烷中，作为有机相；

2)将DMPC溶解于甲醇水溶液中，作为水相；

3)将有机相滴加至水相内，并用超声乳化；

4)乳化后将乳液倒入胆酸钠水溶液中；

5)搅拌一定时间，使有机溶剂完全挥发。

优选地，步骤1)中MPEG-PLA在二氯甲烷中的溶解浓度为20-40g/L，最佳为30g/L；AST在二氯甲烷中的溶解浓度为1-10g/L，更优选为2-5g/L。

优选地，步骤2)中所述甲醇水溶液的浓度以甲醇与水的体积比计为1％-8％，最佳为4％；DMPC在水相中的溶解浓度为0.5-1.5g/L，最佳为1g/L。

优选地，步骤3)中用于乳化的混合液中DMPC与MPEG-PLA的质量比为1:8-12，更佳为1:9-10。