[发明专利]一种腺苷酸活化蛋白激酶的激动剂及其应用

说明书

本发明公开了一种腺苷酸活化蛋白激酶的激动剂，所述激动剂为10‑姜酚；本发明还公开了10‑姜酚在制备防治血管再狭窄的药物中的应用。本申请的发明人发现10‑姜酚可增强AMPK的活性，有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制结扎颈动脉诱导的血管狭窄。此外，本申请的发明人还发现10‑姜酚能与AMPK在空间上结合，是一种天然的AMPK激动剂。

技术领域

本发明涉及一种激酶激动剂，尤其是一种腺苷酸活化蛋白激酶的激动剂及其应用。

背景技术

冠状动脉粥样硬化心脏病主要是由于冠状动脉粥样硬化，脂质沉积于血管壁造成冠状动脉狭窄或阻塞，引起的心肌缺血和供氧不足。经皮腔内血管成形术(PTA)采用球蕤充盈将闭塞或狭窄的血管扩开，可以改善心肌的血流灌注，能够迅速有效地缓解病情，是治疗缺血性心脏病、动脉内膜增生等心血管疾病的有效手段。其中皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)已被广泛应用于治疗冠心病。经过20多年的发展，PTA技术已在提高成功率及降低急性并发症方面取得了令人瞩目的成绩。

然而，支架植入的远期结果仍受血管再狭窄限制，血管再狭窄可以定义为管腔的再次狭窄，是一种复杂的血管修复过程。血管内支架能有效地控制PTA弹性回缩所导致的再狭窄，可显著降低介入治疗时急性或亚急性缺血并发症，但是，支架的置入并不能改善由于PTA和释放支架过程给局部血管内膜造成的损伤，反而刺激血管内膜组织增生及平滑肌细胞的增生而导致再狭窄。

目前冠脉支架内再狭窄发生率为20％左右，而颅内血管支架内的再狭窄高达40％以上。因此，支架内再狭窄已成为影响PTA疗效的主要问题和致命弱点。再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应，支架的植入使血管内皮的完整性受到了破坏，激活炎症反应，产生一系列生长因子和细胞因子，VSMCs增殖及向内膜移行的结果。使用药物涂层支槊是近来备受关注的预防和治疗PTA术后再狭窄的方法。药物涂层支架是通过支架负载药物在病变部位缓慢释放来预防及降低再狭窄。

腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)是细胞能量状态的一种生理感受器，在调节能量代谢、细胞增殖等方面起着至关重要的作用。AMPK在防治心血管血管增生性疾病，特别是动脉粥样硬化，是一个十分重要的治疗靶点。临床上广泛用于治疗糖尿病和动脉粥样硬化的药物对心血管的保护作用部分是通过激活AMPK，AMPK可以通过调控雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)等途径抑制细胞增殖。

中医药复方在临床上治疗动脉粥样硬化取得了较好的疗效。干姜提取物有降血糖、降血脂、抗动脉粥样硬化等作用，但是未见10-姜酚防治血管再狭窄的报道，亦未见10-姜酚是AMPK激动剂或能激活AMPK的报道。

发明内容

基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种AMPK激动剂—10-姜酚及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：

在第一个方面，本发明提供了一种腺苷酸活化蛋白激酶的激动剂，所述激动剂为10-姜酚。

优选地，所述10-姜酚与腺苷酸活化蛋白激酶稳定结合，并升高腺苷酸活化蛋白激酶的活性。

优选地，所述10-姜酚与腺苷酸活化蛋白激酶的ARG-83、ASP-88、ASN-48、ILE-46、LYS-29形成5个氢键连接,以激活腺苷酸活化蛋白激酶(即AMPK)。

本申请的发明人经多次试验发现，当10-姜酚的浓度为1μM以上时，能显著增加AMPKα磷酸化水平，激活AMPK。

在第二个方面，本发明提供了10-姜酚在制备防治血管再狭窄的药物中的应用。本申请的发明人经多次试验发现，10-姜酚能抑制新生内膜的形成。