[发明专利]一种金属掺杂铁氧体纳米材料、包含其的磁性纳米粒子的制备方法及其应用

说明书

本申请公开了一种金属掺杂铁氧体纳米材料、一种磁性纳米粒子及它们的制备方法和应用，以及包括它们的制品。所述金属掺杂铁氧体是化学通式为M_xFe_3‑xO₄的金属掺杂铁氧化物，其中M表示选自VIIB族、VIII族、IIB族的金属元素，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤4。将所述铁金纳米复合材料应用于磁共振成像中，可获得一种成像性能显著优异、磁敏感性高且MR T1及T2加权成像信号丰富的优质MRI对比剂，可提高其对肿瘤、心脑血管、神经系统及骨骼肌肉等重大疾病的鉴别与检出，从而显著降低医学影像检测的误差和治疗成本。

技术领域

本发明涉及医用纳米材料领域，具体来讲地涉及一种磁性纳米粒子的制备方法及其应用。

背景技术

无创可视化的分子成像技术不仅可以减少对人体的伤害，还可以对各种疾病提供有效的诊断信息，因此，在我们的生活领域得到人们越来越多的青睐。目前，医学上流行的分子诊断成像技术主要有：正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、X射线计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、光学成像(OI)和超声成像(US)。生物医学成像技术可通过协助传统的手术、化疗和放疗等，为癌症的临床诊断治疗提供生命体形态、结构、代谢和功能等方面的综合信息，并可进一步实现成像引导、靶向治疗，为快速准确早期诊断癌症、降低癌症患者死亡率和医疗成本提供了良好的解决方案。另外，在上述这些成像技术中，PET、SPECT、CT等因电离辐射对人体产生的伤害较大，隐患较多，因而MRI技术通常被作为首选的诊断手段。

在MRI临床检测中，需要利用MRI造影剂来进行疾病的诊断，主要是因为造影剂的引入可以使得局部组织中的氢质子弛豫速率发生变化，提高健康部位与患病部位的信号差异，进而得到不同对比度的清晰的图像。目前可以根据造影剂的作用机制不同可将MRI造影剂分为两类：T1加权造影，常用的T1造影剂有含钆、锰等配位化合物材料，它能增加组织在T1加权像上的信号强度；另一类是T2加权造影，常用的T2造影剂为超顺磁铁氧化物纳米材料(SPION)，能够降低组织实质在T2加权像上的信号强度。

但是临床研究表明：含钆类的试剂具有较大的肾毒性，例如丹麦医药管理局于2006报告25例病例，声称患者接受含钆类的对比剂后，3个月内发展为肾源性系统纤维化(NSF)疾病，对此美国FDA于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆类磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，而2017年FDA又确认了部分钆基类对比剂会在人体脑部，骨骼等器官或组织沉积，因此该类对比剂临床应用比较慎重。而基于超顺磁纳米氧化铁体系的T2类对比剂属于暗信号功能增强对比剂，该类对比剂所标记的肿瘤病灶区域容易与某些特殊区域(如出血，钙化，或金属沉积)相混淆；同时由于该类对比剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊。

因此，大量学者开始研究如何克服基于钆配位化合物材料的T1对比剂所带来的肾毒性问题。然而经研究分析指出，不同形态的钆元素、锰元素等的生物毒性依然存在，且不容忽视。

由于安全无毒性、良好的生物相容性(人体内含有大量铁元素)、较强的MRI造影增强信号(氧化铁纳米粒子的高饱和磁化强度及超顺磁性)以及氧化铁纳米粒子和合成方法多且成熟，使得氧化铁纳米粒子已经超越钆类化合物成为研究最热的MRI造影材料。然而，常见的氧化铁纳米粒子并不适合作为MRI T1造影剂：MRI T1造影剂应具备较高的纵向弛豫率(r1)和较低的横向纵向弛豫率比值(r2/r1)，凸显MRI T1对比效果(最大化)。铁氧体中扮演增强造影效果角色的有：三价铁(Fe³⁺)离子具有5个未成对电子增加T1加权成像效果；另外饱和磁化强度正相关直接影响T2加权成像。一般认为，铁氧体粒径越小(≤4nm)适合做T1造影剂，而粒径大于10nm的适合做T2造影剂。这是因为，粒径小于5nm以后，纳米粒子的比表面积数量级增加，暴露在表面作用的Fe³⁺增加，T1加权造影效果增强；当粒径大于10nm时，纳米粒子的饱和磁化强度增加，T2加权造影效果增强。而铁氧体的粒径范围在4—10nm之间的会存在T1和T2双模态成像效果。