[发明专利]一种3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种制备布林佐胺中间体3‑溴乙酰基‑5‑氯‑2‑噻吩磺胺的制备方法。该方法包括如下步骤：以3‑乙酰基‑5‑氯‑2‑噻吩磺胺为原料，N‑溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，控温加热至原料反应完全，浓缩溶剂后析晶；离心所得固体加入水中打浆，再次离心后烘干得3‑溴乙酰基‑5‑氯‑2‑噻吩磺胺。本发明操作简便，生产中绿色环保，所得的产品收率较高，更适于规模化生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及医药中间体的合成技术，具体涉及一种布林佐胺中间体3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法。

背景技术

3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺是合成布林佐胺的关键中间体，CAS号160982-11-6，分子式C₆H₅BrClNO₃S₂，结构式如下：

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布林佐胺是一种碳酸酐酶抑制剂，由爱尔康研发。1998年4月1日获美国食品药品管理局批准，2000年3月9日获欧洲药物管理局批准，2002年10月8日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市。布林佐胺通过抑制眼睫状突的碳酸酐酶，减少碳酸氢盐离子的生成，随后减少钠和水的输送从而减少了房水分泌，最终降低了眼前房内压。该药适用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压。也可用于防治激光手术后的眼压升高。可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β-阻滞剂的协同治疗药物。

文献报道3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的合成方法，多以溴素、三溴化吡啶鎓、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、氢溴酸和双氧水、溴化铜等为溴代试剂合成。但各溴代试剂反应存在一些缺点：

（1）溴素虽然价格较低，但是有强烈的刺激性气味和强腐蚀性；运输需要特殊的危险品运输车，保存也需要液封。而且毒性较大，不利于安全生产操作，对于操作员工的身体健康不利。

（2）三溴化吡啶鎓和二溴海因价格较高，且因为反应活性较高，会产生一定量的二溴代物，影响终产品的纯度；而且分别需要加入强酸进行催化反应，强酸使用时操作需要分外谨慎，不容易操作。

（3）用氢溴酸和双氧水的混合溶液进行溴代反应，副反应较多，导致所得产品收率较低。

（4）用溴化铜为溴代试剂，需要50倍的混合溶剂进行反应；溶剂量大对于生产环保不利。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法。该方法采用N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂和3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺反应制备3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺，避免了溴素、氢溴酸、三溴化吡啶鎓和二溴海因及溴化铜使用对于生产的危险性，降低了对环境的污染；该制备方法符合绿色环保的生产工艺，易于实现工业化生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法，包括如下步骤:

将3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺加入适溶剂，再加入N-溴代丁二酰亚胺和溶剂的悬浊液，加完后控温加热保温反应直至原料消失，减压浓缩除去溶剂后析晶，离心后得到粗品；粗品加入去离子水后打浆，再次降温析晶后离心，所得湿品烘干得到3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺。

反应方程式如下：

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上述的3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法中，所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。优选为乙酸乙酯。

上述的3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的制备方法中，所述的3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺与乙酸乙酯的重量比为1:3-20；优选1:4-8。