[发明专利]一种替米沙坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种替米沙坦中间体2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑的制备方法。所述2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：首先盐酸乙醇在0‑35℃范围与丁腈作用、无水氯化氢作用；第一步所得在pH5.0‑11.0范围，与3‑甲基‑4‑氨基苯甲酸、冰醋，控温10‑40℃反应，得式II中间体；式II中间体再与次氯酸钠溶液反应得2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑。本发明提供了一种适合工业化生产的中间体制备工艺，同时提高了产品质量。

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1 型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1 受体亚型( 已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1 受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。替米沙坦，由德国勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在德国、英国等全球许多国家上市。

2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（式I，又称单咪唑）是制备替米沙坦原料药的重要中间体，现有制备工艺如下：

陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》中公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰基化生成3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，然后与发烟硝酸/硫酸进行混酸硝化，经加氢还原，在醋酸介质中加热环合、氢氧化钠水解得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。见下述反应式：

以上反应路线，对工艺条件的要求苛刻，以上方法所制备的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，产品质量批间差异大，其中含有较大量的下式杂质化合物难以去除，最终影响原料药替米沙坦的质量。因此，该工艺不适合用作原料药替米沙坦原料的制备工艺。

WO2010149360以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、HBr/H2O2体系溴化、钯催化引入氰基、NaNO3/H2SO4混酸硝化、铁粉/冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解反应合成化合物(Ⅰ)。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，但该方法用到了强酸、亚铁氰化钾等物品，生产环境不够环保，且三废处理困难，不适合工业化生产。

复旦大学马学成论文公开了如下反应，该工艺反应步骤较长，反应中用到了N-溴代琥珀酰亚胺、铁粉等物料，生产环境不够友好，且存在钯催化插羰步骤，反应选择性不好，产品质量不容易控制。

综上，现有2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑制备工艺，存在着产品质量不稳定，工艺路线不容易控制等缺陷。且所得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑产品呈深黄色，颜色不容易去除，影响终产品替米沙坦原料药的外观。

发明内容

发明目的：针对现有替米沙坦中间体制备方法的不足，提供一种适合工业化生产的、质量稳定的替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑制备工艺，为替米沙坦原料药的制备提供质优价廉的中间体。

本发明的技术方案是：

一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：

式VI所述丁腈，在盐酸乙醇中，在无水氯化氢气体的作用下，生成式V所述中间体和IV所述中间体的混合物。