[发明专利]一种双药配位聚合物抗结核纳米药物的制备方法

说明书

一种双药配位聚合物抗结核纳米药物的制备方法，首先将亲水及亲脂性抗结核药物按特定比例溶解在乙醇等溶剂中制成药物混合原液，然后将过渡金属和/或镧系元素氯化盐乙醇溶液快速加入药物混合原液，向其中加入含表面活性剂的碱性溶液调节pH到中性，避光室温反应12‑48小时得到产物；再利用磷酸缓冲盐溶液对所得纳米药物进行透析，除去未包裹的药物；本发明以药物分子作为多齿配体，以过渡金属离子或稀土金属离子为中心原子，通过配位诱导的自组装，合成无限配位聚合物抗结核纳米药物，药物制备方法简单，药物包裹率高达100％，载药量水平高达96.27％；制备所得纳米体系无需其他额外载体材料。

技术领域

本发明涉及纳米药物范畴，特别涉及一种双药配位聚合物抗结核纳米药物的制备方法。

背景技术

利福平，异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合使用是目前国际上通用的标准化抗结核治疗方案。利福平为暗红色结晶粉末，在丙酮，二氯甲烷，乙醇中可溶解，几乎不溶于水，其具有广谱抗菌性能，抗菌机制为与细菌中依赖DNA的RNA多聚酶的β亚基结合，抑制结核分枝杆菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止，进而阻碍细菌增殖。异烟肼为白色粉末，易溶于水，可溶解于乙醇(溶解度大于3mg/ml),是具有高选择性的抗结核药物，主要作用机制为抑制结核分枝杆菌细胞壁合成分枝菌酸，或同结核菌的菌体辅酶相结合，发挥干扰脱氧核糖核酸或核糖核酸合成的作用，进而抑制或阻止细胞的代谢繁殖。乙胺丁醇易溶于水，可溶于乙醇，单独使用时对结核杆菌的杀菌效果较弱，但在杀灭耐药型结核杆菌方面具有优势。吡嗪酰胺略溶于水，微溶于甲醇和乙醇，是一种酸依耐性抗结核药物，单独使用时疗效较差。

研究表明：单独使用一种抗结核药物时易产生耐药性，疗效较差。因此，在临床治疗中必须选用两种或两种以上的抗结核药物来防止耐药性发生，增强抗菌效果，缩短疗程，实现理想的抗结核治疗效果。很多研究者针对简化联合给药方式作了相应研究。这类发明主要致力于提高药物稳定性和实现药物复方给药。其中，钱令等人制备了口服复方利福平异烟肼胶囊(公开号：CN 204798407 U)；王曦等人制备了含利福平异烟肼的药物组合物(公开号：CN 1989966 A)；K·阿密斯等人制备了包含利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗结核病的组合物(公开号：CN 105407874 A)。

但是多种药物联合治疗时，受限于药物溶解性差异，难以实现理想的时空分布；并且到达病灶部位时的药物比例也难于控制。构建多药协同纳米药物是解决这一问题的有效途径。然而，目前有关一线抗结核药物的纳米药物递送系统的发明报道十分有限。目前已有的发明有：G·K库勒等人制备了一种包封有抗结核药物的聚DL-丙交酯-共-乙交酯纳米微粒(公开号：CN 101160119 A)；欧阳五庆等人制备了一种利福平纳米乳剂抗生素药物(公开号：CN 1875941 A)；聂丽娜等人制备了一种利福平纳米混悬剂(公开号：CN 102370616 A)。现有的方法大多利用表面活性剂对疏水的利福平进行包裹，或者使用多孔纳米载体对药物分子进行担载，但此类包裹方式通常包裹率较低，不能长时间稳定存在，并且大量引入表面活性剂及载体材料易引起系统毒性进而不利于在生物体内的治疗应用。有关多药协同抗结核纳米药物的发明更鲜有报道。戈朝晖等人制备了一种载有异烟肼、利福平的白蛋白纳米粒制剂(公开号：CN 103271911 A)，但是由于利福平和异烟肼亲疏水性能差异很大，这种吸附-解吸附型药物搭载和释放方式在体循环过程中无法实现药物的时空同步释放。更重要的是受载体性质的影响，现有方法无法精确设计和担载确定比例的药物分子，进而无法实现最优的协同作用效果。已有的发明无法解决上述难题。

无限配位聚合物是由金属盐离子和双(多)齿配体通过自组装途径构成的配位聚合物纳米粒。用于制备无限配位聚合物的金属离子和配体分子容易得到且高度可选择，几乎所有具有配位能力的小分子功能剂及链状分子都能进行无限配位聚合物纳米粒的制备。更为优势的是：无限配位聚合物纳米粒通常具有可调节的尺寸、光学特征和其他形态依耐性特征，并且易于进行进一步的表面改性。因而，这种由重复配体通过金属节点连接的结构形式是非常多功能的。