[发明专利]一种高纯度卡利拉嗪的精制方法

说明书

本发明涉及一种高纯度卡利拉嗪的精制方法，将卡利拉嗪粗品加入二氯甲烷和醇，加热搅拌至溶解后加入酯溶剂或者酮类溶剂；降温析晶，过滤收集卡利拉嗪晶体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到高纯度的卡利拉嗪。该精制方法卡利拉嗪的收率在80％以上，纯度(HPLC)达到99.5％，使杂质减小到0.1％左右。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度卡利拉嗪的精制方法。

背景技术

盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D₂和D₃受体部分激动剂，特别对D₃受体有较高的选择性，对5-HT_1A也有部分激动作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发。2015年9月17日，FDA批准其用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。

卡利拉嗪结构如下所示：

目前国内外公开的卡利拉嗪的制备方法主要有2类：

(1)专利CN1829703报道了以2,3-二氯苯基哌嗪(VII)和反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(X)为关键中间体，经过氨化还原、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。

(2)专利CN102256953报道了以反式氨基环己基乙酸乙酯为起始原料，经过氨基保护、还原、磺酰化反应制备关键中间体XI；XI再与2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(VII)经过缩合、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。

在制备卡利拉嗪过程中，研发人员发现产品纯度不高，在卡利拉嗪主峰前面出现一个较大的杂质峰，很难除去，经富集，结构确证，确定为杂质X,结构如下：

杂质X系首次提纯发现，在成盐过程中，该杂质并不能有效去除，会在盐酸卡利拉嗪中富集，使卡利拉嗪终产品不合格，需要经过多次重结晶进行去除，进而影响卡利拉嗪收率，且耗时较长。

而现有技术中没有报道过卡利拉嗪的精制方法，为了解决获得高纯度卡利拉嗪的方法，需要提供一种易于工业化生产，且能高效去除副产物(X)的方法。

发明内容：

本发明为了解决现有技术中的副产物X不易去除的问题，提供一种卡利拉嗪的精制方法，使杂质在卡利拉嗪成盐之前进行有效去除，提高了产品纯度。

本发明提供如下技术方案来解决现有技术问题：

本发明提供一种卡利拉嗪的精制方法，其特征在于，该精制方法包括以下步骤：

1)将卡利拉嗪粗品加入二氯甲烷和C1-5的醇，加热搅拌至溶解；

2)加入酯类溶剂或者酮类溶剂，降温析晶；

3)过滤收集卡利拉嗪晶体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到高纯度的卡利拉嗪。

进一步的，在上述精制方法中，所述的步骤1中C1-5的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合物。

进一步的，在上述精制方法中，所述的步骤1中酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种混合物；酮类溶剂为丙酮或者丁酮中的一种或两种混合物；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，酮类溶剂为丙酮。