[发明专利]一种提高交联葡聚糖凝胶微球交联度的方法

说明书

本发明提供一种提高交联葡聚糖凝胶微球交联度的方法，将交联葡聚糖凝胶微球浸泡在碱溶液中，滤去多余碱液得到分散相；然后将分散相分散到连续相中并加入交联剂，发生交联反应得到高交联度葡聚糖凝胶微球。本发明将已经交联过的交联葡聚糖凝胶微球浸泡在碱溶液中使其带上足量的碱性物质，分散在连续相中遇到交联剂之后，在碱性物质的催化下，再次发生分子内交联反应，从而提高交联度；同时在浸泡后滤去多余浸泡的碱液可避免分散相体积变大导致的团聚，避免二次交联产生粘连的不良状况，从而使高交联度葡聚糖凝胶微球保留着与预交联葡聚糖凝胶微球相同的粒径分布。

技术领域

本发明涉及聚合物微球的制备技术，尤其涉及一种提高交联葡聚糖凝胶微球交联度的方法。

背景技术

交联葡聚糖凝胶微球是一种具有三维网状结构的高分子聚合物，因其生物相容性好、可降解，在生物、药物行业广泛应用。交联葡聚糖凝胶微球的合成一般采用反相悬浮聚合法：将反相反应物分散在油溶性介质中，单体水溶液作为水相液滴或粒子，在交联剂的作用下使水相液滴引发聚合。其中一种具体方法为，以葡聚糖氢氧化钠水溶液作为分散相，以掺有乳化剂司盘80的正辛烷作为连续相，将分散相与连续相在机械力的作用下充分混合，分散相形成稳定悬浮、具有一定粒径分布的小液滴；再加入交联剂环氧氯丙烷后，分散相小液滴逐渐被固化，形成交联葡聚糖凝胶微球，其流程如图1所示(一步交联)。在该过程中，环氧氯丙烷在碱性溶液中发生环氧基开环反应，形成游离的氯丙醇碎片。葡聚糖长链上的羟基进攻氯丙醇上位阻小的碳原子，发生亲核取代反应。随后，葡聚糖上的羟基和含有氯原子的大分子发生脱氯化氢反应，形成交联结构。该合成过程的机理如下图所示。在该葡聚糖(Dx)/氢氧化钠(NaOH)/环氧氯丙烷(ECH)的体系中，葡聚糖作为一个聚醚多元醇，在交联中起到骨架的作用，是整个交联葡聚糖凝胶微球的主体结构；氢氧化钠在反应中起到催化剂和质子消除剂的作用，中和脱氯化氢反应产生的氯化氢产物，加速交联反应进行。环氧氯丙烷作为交联剂，能将葡聚糖大分子长链紧紧固定，对交联葡聚糖凝胶微球的固化至关重要。

交联度是交联葡聚糖凝胶微球的一个重要参数。交联度，即交联密度，就是交联聚合物里面交联键的多少。对于交联葡聚糖凝胶微球来说，交联密度越大，网孔结构就越紧密，吸水后的体积膨胀就越小，能允许进入内部的分子的分子量也就越小，反之亦然。

但交联度在实际实验过程中很难被准确衡量，为了区分不同交联度的凝胶微球，我们用柱床体积来判断交联葡聚糖凝胶微球的交联度。柱床体积，即一克干胶在充分吸水膨胀后的体积(单位是ml/g)。柱床体积越大，即凝胶吸水后膨胀的体积越大，其交联度越小。在色谱应用中，不同柱床体积的凝胶能用来分离纯化不同分子量的物质。

在合成过程中，许多参数能影响凝胶微球的粒径、粒径分布、交联度、表面形貌等性能。可将这些参数分为动力学参数—反应温度、反应物浓度，和过程参数——搅拌速度、分散相与连续相体积比和其性质、乳化剂浓度。

动力学参数对凝胶微球交联度有明显的影响。在动力学参数中，葡聚糖和氢氧化钠的浓度是影响葡聚糖凝胶微球交联度的关键因素。葡聚糖中含有大量的羟基官能团，羟基官能团的多少对凝胶微球的交联密度具有重要的影响。提高葡聚糖的浓度，分散相液滴中羟基官能团就越多，聚合后葡聚糖微球交联度越高；同时，提高葡聚糖的浓度还可以增加葡聚糖分子间的相互纠缠，从而阻止葡聚糖分子链的放松与膨胀，提高微球的交联度。氢氧化钠在反应中作为一种催化剂及质子消除剂，提高氢氧化钠的浓度，葡聚糖和交联剂就会反应得更加彻底，从而提高微球的交联度。若氢氧化钠的浓度过低，生成的凝胶微球交联密度就低，机械强度不够，容易吸水胀破产生微球碎片。