[发明专利]Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了Ang‑(1‑7)的氮杂多肽类似物、制备方法及应用，具有下列通式：A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7其中，A1‑A7中至少有一个为氮杂氨基酸或氮杂氨基酸衍生物。本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了上述通式的Ang‑(1‑7)的氮杂多肽类似物，通过醇为底物使用Mitsunobu反应对氮杂多肽侧链进行修饰避免了传统方法叔丁醇钾和卤代烃的使用，大大的拓宽了氮杂多肽底物的衍生化，经过初步活性测试，所述Ang‑(1‑7)氮杂多肽类似物具有较好的抗癌活性，具有潜在的药用价值。

技术领域

本发明属于化学和药学领域，具体涉及Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物、制备方法及应用。

背景技术

氮杂肽是使用氨基脲作为氨基酸的替代物，并将其中一个或多个氨基酸残基上的α碳原子替换为氮原子(Proulx,C et al.Future Med Chem 2011,3,1139–64；Chingle,Ret al.Accounts Chem Res 2017.)。因为尿素的平面性加上肼上氮原子孤对电子的排斥作用，从而使氮杂多肽形成一个限制性的转角构象。并且氮杂肽表现出优异的代谢稳定性和生物活性，所以将氮杂多肽作为蛋白质受体和酶抑制剂的配体进行了探索(Ekici,etal.J Med Chem 2004,47, 1889–1892；Zhang,J et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2017,56,6284–6288)。因此，基于氮杂多肽的药物开发具有很大的潜力。

血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是一种由7个氨基酸所组成的内源性多肽激素，其序列为 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7。Ang-(1-7)在肾素-血管紧张素系统(RAS)中起关键作用，并具有多种有益功能，如心脏保护作用，血管舒张，抗增殖和抗纤维化等。(Marcus,Y et al.Diabetes 2013,62,1121–1130；Passos-Silva etal.A.Clin.Sci.2013,124,443–56)因此 Ang-(1-7)被认为是治疗许多疾病的理想药物，并且一直在进行临床试验.(Rodgers,K et al. Cancer Chemoth Pharm 2006,57,559–568；Petty,W et al.Clin Cancer Res 2009,15,7398– 7404)与其他天然肽一样，Ang-(1-7)在体内通过包括血管紧张素转换酶在内的蛋白酶快速代谢，限制了其在药物开发中的应用。通过插入非天然氨基酸(Wester,A et al.Amino Acids 2017,49,1733–1742；Balingit,Pet al.Wound Repair Regen 2012,20,482–490.)或用硫醚进行环化(Kluskens,L etal.Pharmacol Exp Ther 2009,328,849–854.),Ang-(1-7)模拟物被证明具有增加的蛋白酶稳定性，从而提高其治疗潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物及其制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物的用途。

为了实现上述的目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种Ang-(1-7)的氮杂多肽类似物，具有下列通式：

Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7；

其中，

A1选自天冬氨酸、谷氨酸、非天然酸性氨基酸、氮杂氨基酸或其衍生物构成的组中；

A2选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、非天然碱性氨基酸、氮杂氨基酸或其衍生物构成的组中；

A3选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、非天然烷基氨基酸、芳基氨基酸、氮杂氨基酸或其衍生物构成的组中；