[发明专利]丙戊酸在制备抗菌消炎药物中的应用

说明书

本发明公开了丙戊酸在制备抗菌消炎药物中的应用。通过对细菌感染的人的细胞进行RNA‑seq转录组分析，基于共表达通路和药物基因集富集分析方法，得到具有抗菌消炎作用的候选药物列表，发现其中包括若干具有抗菌消炎作用的上市药物，之前未被发现有抗菌消炎作用的丙戊酸位列其中，因此，丙戊酸可以应用于制备抗菌消炎药物。

技术领域

本发明涉及药物新用途，特别涉及丙戊酸的新用途，具体为在制备抗菌消炎药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

丙戊酸(valproic acid)是一种HDAC选择性抑制剂，也会抑制HDAC2的蛋白酶体降解，用于治疗癫痫和躁郁症，并预防偏头痛。

丙戊酸通过不同的途径直接抑制组蛋白脱乙酰基酶，抑制HDAC1的IC50为0.4mM。在培养的细胞中，丙戊酸类似组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素，引起组蛋白的去乙酰化。丙戊酸也激活不同的外源性和内源性启动子的转录。在脊椎动物的胚胎中，丙戊酸和曲古抑菌素具有非常相似的致畸作用，而不激活转录(参见Phiel,Christopher J.,et al.Histone deacetylase is a direct target of valproic acid,a potentanticonvulsant,mood stabilizer,and teratogen.Journal of Biological Chemistry(2001))。丙戊酸诱导啮齿动物肝脏过氧化物酶体增殖。在表达PPARδ的配体结合结构域和糖皮质激素受体(GR)的DNA结合域，以及GR控制的报告基因融合的细胞中，丙戊酸在1mM的浓度释放N-COR，TR或PPARδ融合的Gal4的抑制。丙戊酸诱导少乙酰化组蛋白的积累并抑制HDAC活性。丙戊酸诱导一种特定类型的分化，标志是减少的增殖，形态改变，标志物基因的表达和AP-2的转录因子的累积，AP-2是神经元或神经嵴细胞样分化的F9畸胎瘤细胞的潜在标记物。在F9和P19畸胎瘤细胞中，丙戊酸损害细胞增殖或存活，表现为[3H]胸苷渗入减少(参见Martin,et al.Valproic acid defines a novel class of HDACinhibitors inducing differentiation of transformed cells.The EMBO journal20.24(2001):6969-6978.)。丙戊酸延迟了MT-450大鼠乳腺癌模型中原发肿瘤的生长(参见Martin,et al.Valproic acid defines a novel class of HDACinhibitors inducing differentiation of transformed cells.The EMBO journal20.24(2001):6969-6978.)。因此，丙戊酸的医药用途可以进一步的开发。

专利文献丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用(CN103142646A)公开了丙戊酸在制备抗肺癌药物多药耐药逆转剂中的应用，还公开了丙戊酸在制备抗肺癌的化疗药物增敏剂中及抗多药耐药性肿瘤侵袭转移药物中的应用。

专利文献一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其制备方法(CN104146976A)公开了一种高负载丙戊酸类药物缓释片主要用于临床上原发性全身性癫痫的治疗。

专利文献丙戊酸的磷脂衍生物及其混合物CN1774252A公开了一种化合物,即,丙戊酸的磷脂衍生物,包含所述化合物的组合物及其用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病和疼痛的应用。

细菌感染细胞后会导致细胞产生炎症反应，进一步导致细胞凋亡，严重影响人类健康。因此，研发多种抗菌消炎药物是解决细菌感染的关键方法。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)属于革兰氏阴性无芽孢梭形杆菌，专性厌氧菌，是牙周炎主要致病菌之一。具核梭杆菌是一种与牙周病及身体其他各部位疾病有密切联系的病原菌。

目前，根据现有技术，丙戊酸主要用于抗肿瘤、治疗癫痫和躁郁症、预防偏头痛等药物的制备，尚未见有关丙戊酸在制备抗菌消炎药物中的应用的报道。