[发明专利]一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的简便、高效的制备方法。本发明通过采用甲亚胺亚胺类1,3‑偶极子(Azomethine Imines)和含手性辅基的三氟甲基α,β‑不饱和酰亚胺类化合物作为亲偶极子，通过1,3‑偶极环加成反应，在无催化剂、无添加剂的反应条件下，绿色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物。本发明操作简便，产率高，非对映选择性好，所使用的反应试剂无毒，绿色环保。通过该方法制备得到的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物是含氮杂环类化合物的一个重要分支，由于其具有良好的生物活性，从而被广泛应用于农药和医药中。

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺应用技术领域，涉及手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法。

背景技术

吡唑类化合物具有广谱的生物活性，人们发现其在消炎、止痛、杀菌、抗癌、抗高血糖的方面具有良好的药理活性 (Manikannan,R；Venkatesan,R；Muthusubramanian,S.Bioorg.Med. Chem.Lett.2010,20:6920-6923.)。比如最早被研发的特效药物Antipyrine具有优良的镇痛、消炎作用(Pericherla,S；Mareddy,J； Geetha,R DP.J.Brazil.Chem.Soc,2007,18(2):384-390.)。三氟甲基具有强电负性、强稳定性、亲油性和稳定的C-F键等特性，在化合物中引入-CF₃基团后能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及代谢稳定性(卿凤翎.有机化学,2012,32(5):815-824.)。例如，在减肥药苯丙胺中引入三氟甲基后，可以提高药效8到10 倍。三氟甲基取代的含氮五元杂环，吡咯烷酯类化合物，是一种有效的自杀抑制剂(李汝麟.有机氟工业,1991,(4):12-19.)。因此，将三氟甲基引入到吡唑烷酮衍生物的方法十分重要。不对称催化是合成手性化合物最为经济有效的一类方法。目前，通过不对称催化反应的方法合成手性吡唑烷酮衍生物有以下报道：(1)Cu(II)与手性双恶唑啉配体的络合物催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与2-丙烯酰基-3-吡唑烷酮之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Sibi,M.；Rane, D.；Stanley,L.M.；Soeta,T.Org.Lett.2008,10,2971-2974.)；(2) CuHMDS与(S)-DIPBINAP结合催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与炔之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Imaizumi,T.；Yamashita,Y.； Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2012,134,20049-20052.)；(3)手性磷酸催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与吲哚类衍生物(3- alkylideneoxindoles)之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Hong, L.；Kai,M.；Wu,C.；Sun,W.；Zhu,G.；Li,G.；Yao,X.；Wang,R.Chem.Commun.2013,49,6713-6715.)。然而，以上方法没有引入三氟甲基，并且存在底物适用范围窄、产率低、采用有毒试剂或金属催化剂等诸多问题。因此，进一步开发手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的新型高效环保的合成方法具有极其重要的研究价值。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种采用引入手性辅基诱导不对称合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的方法，其具有操作简便，绿色环保，应用性强的特点。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，通过采用甲亚胺亚胺类偶极子 (Azomethine Imines)和含手性辅基的三氟甲基α,β-不饱和酰亚胺类化合物作为亲偶极子，通过1,3-偶极环加成反应，在无催化剂、无添加剂的反应条件下，绿色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物，其按照如下化学反应方程式在溶剂中进行：

式中：R¹为H、(4R)-Bn、(4R)-Ph，R为苯基或环己基。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：