[发明专利]一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种[¹⁸F]-Larotrectinib标记物注射液的制备方法，其特征在于，[¹⁸F]-Larotrectinib化合物结构式为：

该方法包括以下步骤：

步骤一：羟基保护：碘代Larotrectinib类似物前体通过酯化反应或醚化反应，将碘代Larotrectinib类似物前体上的羟基通过羟基保护官能团保护，从而得到活性羟基官能团保护的碘代Larotrectinib类似物前体，所述的碘代Larotrectinib类似物前体结构式如下：

羟基保护官能团为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基(Me)、苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、叔丁基(tBu)、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBOM)、3,4-二甲氧基苄基(DMB)、四氢吡喃基(THP)、甲氧羰基(Moc)、乙氧羰基(Eoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧基羰酰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TfAc)、氯乙酰基(CAc)、二氯乙酰基(DCAc)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Pv)、甲磺酰基(Ms)、苄基磺酸酰基(Bs)、烯丙基磺酸酰基(Bs)、烯丙基氧羰基(Als)、烯丙氧羰基、C1-16烷酰基、C2-16烯酰基、C3-6炔酰基、C4-10环烷基、C7-16芳酰基、C4-10杂环烷酰基；

步骤二：标记前体制备：将步骤一制得的活性羟基被保护的碘代Larotrectinib类似物前体，与三氟乙酸或三氟乙酸酐、有机溶剂、氧化剂进行反应，使I被三氟醋酸根活化；随后与金刚烷取代的辅助酸SPIAd反应制得标记前体；

所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、丙酮、过氧化叔丁醇中的一种或几种；

所述的氧化剂为脲-过氧化氢复合物、Oxone、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物或mCPBA；

步骤三：氟-18标记产物的制备：

(1)制备[¹⁸F]氟化物靶水：[¹⁸F]氟化物靶水通过1⁸O(p,n)¹⁸F核反应生产，使用GEPETTrace回旋加速器，通过氮气压力将[¹⁸F]氟化物靶水递送到¹⁸O-富集水的无菌铅保护热室；

(2)阴离子交换固相萃取盒QMA富集[¹⁸F]氟化物：将含有适量的[¹⁸F]氟化物的目标水的等分试样,在氮气流冲洗下，缓慢通过阴离子交换固相萃取盒QMA，将[¹⁸F]氟化物富集在QMA阴离子交换固相萃取盒QMA上，将¹⁸O和其它不纯物分离洗脱除去，得到阴离子交换固相萃取盒QMA的[¹⁸F]氟源；

(3)洗脱阴离子交换固相萃取盒QMA上富集的[¹⁸F]氟化物，得到[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐溶液：使用冲洗液冲洗富集在阴离子交换固相萃取盒QMA上的[¹⁸F]氟化物，将[¹⁸F]氟化物洗脱到用特氟隆衬垫隔膜密封的V形小瓶中，得到[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐的乙腈水溶液或乙腈溶液或甲醇溶液；

(4)制备干燥的[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐：将装有[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐的乙腈水溶液或乙腈溶液或甲醇溶液的特氟隆衬垫隔膜密封的V形小瓶加热至95-110℃，同时使氮气通过P₂O₅-Drierite^TM柱干燥后吹扫V形小瓶，随后通过通气的小瓶排出尾气；当在小瓶中没有液体可见时，将其从热浴中取出，添加无水乙腈，并恢复加热直至干燥，将该步骤重复另外三次；然后将小瓶在氮气流下，在室温下冷却，得到干燥的[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐；

(5)标记前体与氟-18放射性源取代反应：取装有干燥的[¹⁸F]氟化物有机盐或无机盐的V形小瓶，添加溶剂重新溶解，再添加标记前体，进行反应，得到[¹⁸F]-Larotrectinib未脱保护的标记物的粗品反应液；

标记物的粗品反应液脱保护：采用不添加或添加一定量的有机碱或无机碱或有机酸或无机酸至[¹⁸F]-Larotrectinib未脱保护的标记物的粗品反应液中，在加热条件下脱除羟基保护基，得到[¹⁸F]-Larotrectinib标记物的粗品反应液；

[¹⁸F]-Larotrectinib标记物的粗品反应液分离纯化：将[¹⁸F]-Larotrectinib标记物的粗品反应液通过采用半制备HPLC或Waters Sep-Pak C-18小柱纯化，并用溶剂淋洗进无菌真空瓶，60℃下氮气吹干20分钟，用盐水重新复配，其中含有100ul的25％的维生素C的水溶液，100ul的20％吐温80的乙醇溶液，即得[¹⁸F]-Larotrectinib标记物注射液。