[发明专利]对非小细胞肺癌抑癌基因STK11突变敏感的药物及其筛选方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种对非小细胞肺癌抑癌基因STK11突变敏感的药物及其筛选方法，本发明利用STK11在非小细胞肺癌中具有突变特异性，筛选出了对STK11突变肿瘤具有特异敏感性的药物，且具有较高的药用价值，本发明中针对STK11突变NSCLC候选药物的筛选方法，为认识人类非小细胞肺癌的发病机理提供了新的视角和思路。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种对非小细胞肺癌中抑癌基因STK11突变敏感的药物及其筛选方法。

背景技术

肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，吸烟、长期遭受空气污染和职业中接触致癌物，是增大国人患肺癌风险的主要因素。我国肺癌发病率每年增长26.9％，预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。全球每年因肺癌死亡的人数超过100万，其中80-90％的患者为非小细胞肺癌。虽然肺癌治疗在过去的40年里有了一定进展，但是并不快。细胞毒性化疗联合手术治疗早期非小细胞肺癌可以提高5年生存率，联合胸部放射治疗III期非小细胞肺癌和小细胞肺癌也可以提高5年生存率。应用新的维持疗法进行化疗可以延长IV期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，这一提高的幅度并不大，I-III期肺癌患者5年生存率只提高了4％-5％，而IV期肺癌患者的生存期也只延长了几个月。所以新兴的分子细胞生物学技术、肿瘤免疫治疗以及基因靶向治疗等手段被人们寄予厚望，用于开发治疗肿瘤的有效方案。

基因组变异是肿瘤发生的根本生物学原因，它导致正常细胞转化为可以逃避凋亡、无限复制、侵袭及转移和免疫逃逸的“永生不死”的癌细胞。基因突变、DNA拷贝数目变动、转录和表达水平差异最终都指向各种信号转导通路的异常，导致相应细胞功能改变，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。癌细胞中的基因变异始终是肿瘤研究中的热点。近年来，基于高通量测序技术的快速发展，更是为肿瘤细胞系和组织样本产生了高效可靠的基因组学的数据。基于异常的肿瘤信号传导通路(激活或者失活)为靶标研究抗肿瘤药物已逐步成为肿瘤治疗领域努力的方向之一。

分子靶向治疗的研究和发展主要依赖于基因变异导致的异常基因表达和异常信号的激活的研究。目前已知的癌症有200多种，但是，无论何种癌症，其特殊类别(分型)或发展的不同分期方面都发现有基因组的特异变化，而正是基因组的改变(突变)导致了细胞分化、发育和生长通路的不正常，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。在临床肿瘤学领域，分子靶向治疗的出现是在一定程度上实现了肿瘤诊疗的“个体化”。

目前已有一些关于非小细胞肺癌标记物的专利，如中国专利CN201010171879.8公开了一种涉及非小细胞肺癌分子标志物及其应用，具体涉及人富亮氨酸α2糖蛋白或其片段、人C4结合蛋白或其片段、人血清淀粉样蛋白或其片段、或其组合在制备用于检测对象是否患有非小细胞肺癌或对患有非小细胞肺癌患者进行预后的制剂中的应用，但此专利并没有涉及到抑癌基因SKT11突变的情况；中国专利CN200910184518.4公开了一种与非小细胞肺癌预后相关的血清/血浆miRNA标志物及其应用，涉及一种与非小细胞肺癌预后相关的血清/血浆miRNA标志物及其应用，该标志物为mi R-486、miR30d、miR-1或miR-499中的一种或多种，该标志物可用于制备非小细胞肺癌预后辅助诊断试剂盒或治疗非小细胞肺癌的药物，但此发明的重点为非小细胞肺癌预后的应用，在非小细胞肺癌的前期检测方面没有发挥作用。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(STK11，亦称LKB1)在调节细胞能量代谢、细胞增殖、细胞凋亡和迁移等方面有重要的作用，STK11作为抑癌基因，其突变后功能丧失，是肿瘤发生发展的一个重要因素，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，具有STK11突变的病人很少带有能够被靶向治疗的基因突变(EGFR等)，导致此类病人无法受益于靶向药物治疗。

综上所述，充分利用STK11在非小细胞肺癌中突变频率很高的特点，寻找一种对非小细胞肺癌中抑癌基因STK11突变敏感的药物及其筛选方法，进而对小细胞肺癌的治疗提供新的候选药物和解决策略，为抗肿瘤药物的筛选提供借鉴和理论依据成为科研的重点研究方向。

发明内容