[发明专利]一种3-甲基-1-(3;4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体3‑甲基‑1‑(3,4‑二甲基苯基)‑2‑吡唑啉‑5‑酮盐酸盐的一种制备方法。本发明通过改进重氮盐的制备方法，采用Na2SO3、锌粉代替了氯化亚锡，减少了毒性化合物的使用，制得了是一种良好的治疗血小板减少症的药物的关键中间体，并且本发明的制备方法简单，制备条件不苛刻，具有较高的商业价值。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

ITP是一种罕见的血液疾病，表现为血小板损害或血小板减少，使患者出现瘀伤或出血的风险增大。

血小板生成素(TPO)主要的临床应用就是作为血小板减少症的治疗药物，特别是那些因化疗和放疗而导致的血小板减少症。

重组TPO在动物体内的实验表明，它不仅能比其它造血因子更有效地增加血小板水平，还具有促进其它造血细胞系活力的能力。Borge等也证实，TPO不仅能在体内外刺激巨核前体细胞的生长发育，增加其多倍性，还可以有效地促进骨髓前体细胞Lin-Sca-1+前体的活性，使其后代不仅具有生成巨核细胞的潜力，而且能生成为其它骨髓细胞系。可见，TPO将会大大减少化疗和骨髓移植的危险，有效治疗血小板减少症以及其它可能的相关病症。TPO将有广阔的应用前景。

3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐是一种良好的治疗血小板减少症的药物的关键中间体，但目前在3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方面，大多加入了氯化亚锡等有毒害的成分，隐患较大，若加入的量过大甚至可能危害患者的身体健康，且目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法单一，步骤繁琐，需要的设备也较多。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，以解决目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐制备方法繁琐，且加入了有毒害物质的问题。

为了解决上述问题，本发明提供了一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)重氮盐溶液的制备：将3,4-二甲基苯胺与水混合，待3,4-二甲基苯胺溶解后加入浓盐酸并使溶液温度降至0-10℃，滴加亚硝酸钠溶液，待溶液反应完毕即得重氮盐溶液；

(2)3,4-二甲基苯肼盐酸盐的制备：将亚硫酸钠溶于水中，并升温至60-80℃，之后加入氢氧化钠溶液，继续加入步骤(1)所得的重氮盐溶液，待反应结束后加入锌粉，继续反应后加入浓盐酸，将溶液升温至80-85℃，溶液反应完毕后降至20-25℃析晶并过滤得到产物粗品，将产物粗品加入至乙酸乙酯中并打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3,4-二甲基苯肼盐酸盐。

(3)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备：将步骤(2)所得的3,4-二甲基苯肼盐酸盐加入至乙酸乙酯中，再加入乙酰乙酸酯类化合物，将溶液升温至80-90℃并充分反应，反应完毕后降至20-25℃，继续进行搅拌，过滤后得到产物粗品；将产物粗品加入至乙酸乙酯中打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐。

作为优选的方案，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺、水、浓盐酸以及亚硝酸钠溶液的质量比为3:19:11:4.5，且所述浓盐酸的浓度为38％，所述亚硝酸钠溶液的浓度为40％。

作为优选的方案，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺的溶解条件为与水混合后需将温度升至40-50℃。