[发明专利]（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇在制备药物中的应用

说明书

本发明公开了（5R）‑5‑羟基雷公藤内酯醇在制备药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防艾滋病异常免疫激活、或者艾滋病异常免疫激活相关的免疫重建不全的药物中的应用。本发明使用(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇(T8)进行实验后发现，其在艾滋病异常免疫激活、或者艾滋病异常免疫激活相关的免疫重建不全中具有免疫抑制活性，且表现为效率高、毒性低，具有很好的安全治疗指数。

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备药物中的应用，具体涉及(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和/或预防艾滋病异常免疫激活或者艾滋病免疫重建不全药物中的应用。

背景技术

雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，生于山地林缘阴湿处，分布于长江流域以南各地及西南地区，其化学成分主要是二萜、三萜、倍半萜、生物碱等。近二十年来的研究表明雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤、抗菌等活性，特别是在免疫抑制作用方面，雷公藤中的雷公藤内酯醇(triptolide)具有很强的药理活性。但是雷公藤内酯醇(triptolide)的毒副作用，限制了其在临床上的应用。专利CN1223595C发明人通过对雷公藤内酯醇构效关系的潜心研究，对雷公藤内酯醇(triptolide)结构进行改造和修饰，公开了一批新型的低毒雷公藤内酯醇衍生物，可作为抗炎免疫抑制剂，用于预防和治疗自身免疫性疾病、感染性疾病等，特别是(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8，简称为T8；其结构式如下)，在多种体外试验系统和体内实验动物模型的研究中证实具有广泛的抗炎免疫抑制活性，表现为高效低毒，具有很好的安全治疗指数。

艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合症)是因人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种传染病，其特征为HIV病毒特异性攻击辅助T淋巴细胞(CD4⁺)，造成人体免疫系统的进行性破坏，最终引起各种机会性感染和相应肿瘤的发生。上世纪90年代以来，使用的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，能显著降低血浆HIV载量，并能有效的增加CD4⁺T细胞计数，使患者能够进行免疫重建，从而降低AIDS相关疾病的发生率和病死率。但最新的研究认为，HIV病毒感染是一种慢性炎症性疾病，免疫系统持续激活是艾滋病最主要的免疫病理改变，伴随HIV感染的整个过程，包括HIV感染引起CD4⁺T细胞的减少、病毒储存库的形成和长期维持、重建障碍，尤其是长期抗病毒成功治疗患者的并发症和较高病死率也被认为和异常免疫激活有直接或间接的关系。免疫重建指艾滋病患者、骨髓移植或其它存在严重免疫抑制的患者免疫系统功能恢复的过程。而当免疫重建过程产生障碍时称之为免疫重建不全。免疫重建不全主要发生于艾滋病患者，这些患者又被称为免疫无应答(Immunenon-responders，INRs)。对于艾滋病患者而言，免疫无应答是指经过正规抗病毒治疗2年后，病毒载量在检测下限以下，但CD4细胞不增长的情况(小于250/μL)。此类患者因易并发各种机会性感染、肿瘤等，病死率很高；异常免疫激活指的是免疫系统长期处于异常增高的激活状态。基于异常免疫激活在艾滋病的发病、抗病毒治疗效果、并发症的发生中均发挥重要作用，近年来人们已将免疫激活作为艾滋病的潜在治疗靶点进行研究，目前国内外尚未有药物可有效用于治疗或预防异常免疫激活或免疫重建不全。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中缺乏针对艾滋病异常免疫激活以及艾滋病免疫重建不全的药物的缺陷，提供一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备药物中的应用，特别是治疗和/或预防艾滋病异常免疫激活或者艾滋病免疫重建不全的药物中的应用。

HIV导致的免疫激活与传统意义上的病毒感染后机体产生的免疫应答和免疫激活是有差别的，目前研究表明主要的机制有：

1.直接途径：HIV基因产物(如gp120)直接激活淋巴细胞和巨噬细胞；

2.间接途径：HIV感染期间，HIV感染所致的机体免疫缺陷状态，体内某些持久感染的病原体如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒会进行再活化与复制，从而引起免疫激活；