[发明专利]一种含有SUMO抑制剂的组合物及应用

说明书

本发明提供了一种含有SUMO抑制剂的组合物，属于医药技术领域，所述组合物包括FXR激动剂和SUMO抑制剂。在肝星状细胞高活化状态下，FXR激动剂不具备抑制肝星状细胞活化的作用；本发明将FXR激动剂和SUMO抑制剂复配后，在肝星状细胞高活化状态下也能够抑制其活化。伴有肝纤维化症状的个体，其肝星状细胞已处于活化态，单用FXR激动剂不能产生良好的抗纤维化作用；本发明提供的FXR激动剂和SUMO抑制剂的复合物可以显著抑制肝星状细胞的活化，减少胶原纤维沉积，进而能够显著抗肝纤维化。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有SUMO抑制剂的组合物及应用。

背景技术

肝脏疾病尤其是病毒性肝炎、脂肪肝病、肝纤维化和肝癌等，在全球范围的发病率居高不下。如非酒精性脂肪肝在欧美普通成年人中的发病率为20～33％，肥胖人群中发病率达60～90％；在中国普通成年人患病率约为15％(Fan J G,Farrell G C.Epidemiologyof non-alcoholic fatty liver disease in China.Journalofhepatology,2009,50(1):204-10.)。肝纤维化(Fibrosis)是一种病理状态，是指肝脏纤维结缔组织的过渡沉积。肝纤维化是慢性病毒性肝炎、代谢紊乱和慢性酒精性/非酒精性脂肪肝等慢性肝脏疾病进一步向肝硬化发展的中间环节，肝纤维化是慢性肝病的共同重要特征，且25～40％的慢性肝病患者最终发展为肝硬化甚至是肝癌。近几年的研究表明，肝纤维化是一个可以逆转的病变，而肝硬化是不可逆性病变。因此，抑制、阻止并逆转肝纤维化是治疗各种慢性肝病的中心环节。肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)是介导肝纤维化发生发展的最主要细胞。正常肝脏中，HSCs处于静息态；当受到病理因素刺激时，HSCs活化为具有增殖能力的成纤维细胞表型，该表型的HSCs细胞可以分泌大量的纤维化因子和胶原纤维，最终引起肝纤维化和肝硬化的发生发展。因此，HSCs是肝纤维化发生发展的决定因素，抑制HSCs活化是治疗和逆转肝纤维化的重要策略。

抗肝纤维化药物的研发是当前肝药的研发热点，同时也取得了一定的研究进展。当前申报的防治肝纤维化相关的治疗药物主要有以下几类：1)中草药及其提取物，如姜黄、白藜芦醇、水飞蓟宾、别隐品碱及其盐(授权公告号CN10132721B)；2)化学药物及其制剂，如吡非尼酮和肌酐组合物(授权公告号CN103550242B)、闭花木酮Cleistanone衍生物(授权公开号CN104095857B)；3)生物制剂，包括重组蛋白和基因药物等，前者包括TGFβ1-抑制肽(授权公告号CN1203091C)、IL-4(授权公告号CN101318013B)、单克隆抗体HAb18GC2及其重链和轻链可变去基因和多肽(授权公告号CN100586960C)；基因药物包括肝细胞核因子1α基因(授权公告号CN102552935B)、表达肝细胞生成素的基因药物(申请号200610145523.0)、人肝细胞生长因子基因(授权公告号CN1142272C)等。尽管治疗的药物很多，但是目前尚未发现对肝纤维化的特效药物。因此，寻找确切有效的抗肝纤维化药物是今后努力发展的方向。