[发明专利]一种替格瑞洛及中间体的亚硝基衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种替格瑞洛及中间体的亚硝化衍生物的制备方法。其特征在于，反应路线如下：

具体反应步骤如下：

(a)将替格瑞洛加入溶剂中，并加入酸，搅拌澄清后，加入亚硝酸根化合物，继续搅拌。

(b)反应完毕后，直接加入有机溶剂萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。

其中有机相可以为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。

(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。

(d)化合物III在丙叉试剂和路易斯酸的催化下反应。

其中丙叉试剂可以是丙酮和2,2-二甲氧基丙烷中的一种，其中优选2,2-二甲氧基丙烷。

其中路易斯酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸和硫酸中的一种，其中优选对甲苯磺酸。

(e)反应完毕后，加入有机溶剂和无机碱水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。

其中有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。

其中无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种，其中优选碳酸氢钠。

(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。

其中步骤(a)所述溶剂为二氯甲烷，乙腈，水，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯中的一种或两种，其中优选乙腈，所述稀酸可以是盐酸，醋酸和磷酸中的一种或两种，所述亚硝酸根化合物选自亚硝酸钠，亚硝酸叔丁醇酯和亚硝酸异戊酯中的一种；

步骤(b)所述有机相可以为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种；

步骤(d)所述丙叉试剂可以是丙酮和2,2-二甲氧基丙烷中的一种，所述路易斯酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸和硫酸中的一种；

步骤(e)所述有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，所述无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛及其中间体的亚硝化物制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入稀盐酸，搅拌澄清后，加入亚硝酸钠，继续搅拌。

(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。

(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。

(d)化合物III在加入至2,2-二甲氧基丙烷中，并加入对甲苯磺酸，搅拌反应。

(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。

(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。

3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛及其中间体的亚硝化物制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入3mol/L～8mol/L的稀盐酸，搅拌澄清后，加入1～5倍摩尔当量的亚硝酸钠，0～30℃下继续搅拌24～72小时。

(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。

(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。

(d)化合物III在加入至20～100摩尔当量的2,2-二甲氧基丙烷中，并加入催化量的对甲苯磺酸，0～30℃下继续搅拌1～12小时。

(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。

(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。

4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛及其中间体的亚硝化物制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入6mol/L的稀盐酸，搅拌澄清后，加入2.5倍摩尔当量的亚硝酸钠，10℃下继续搅拌48小时。

(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。

(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。

(d)化合物III在加入至45摩尔当量的2,2-二甲氧基丙烷中，并加入催化量的对甲苯磺酸，10℃下继续搅拌1～16小时。。

(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。

(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。