[发明专利]一种治疗卵巢癌的药物及其用途

说明书

本发明属于抗肿瘤药物领域，特别涉及一种治疗卵巢癌的药物及其用途。该药物由环磷酰胺和一种提高卵巢癌细胞对环磷酰胺敏感性的增敏药物制成。所述提高卵巢癌细胞对环磷酰胺敏感性的增敏药物为取代的环己‑1‑烯衍生物。所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺和与增敏药物的重量份比为：环磷酰胺10～12重量份、增敏药物1重量份。所述治疗卵巢癌的药物为口服片剂，其药用辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉和纯化水。上述治疗卵巢癌的药物对卵巢癌具有抑制作用，且有利于降低环磷酰胺用量，从而降低其不良反应。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种治疗卵巢癌的药物及其用途。

背景技术

卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，其死亡率居女性肿瘤所致死亡率之首。由于卵巢癌早期缺乏明显的外显症状，病情隐匿，极易导致漏诊。大多数卵巢癌患者确诊时已出现转移，单纯的手术治疗难以彻底清除瘤灶，因此极易发生术后复发。超过70%的患者确诊时已属晚期， 约70% 的患者在术后两年内复发。

药物治疗是卵巢癌手术治疗的辅助手段，最初的治疗药物主要应用烷化剂类药物，包括环磷酰胺。随着新药研发的不断发展，铂类、吉西他滨、多西他滨、依托泊苷、紫杉醇等也逐渐被用于卵巢癌的治疗。但临床实践证明，单一化疗药物对卵巢癌的疗效不理想，因此联合给药方案成为临床卵巢癌的主要治疗方案。如环磷酰胺、顺铂联合用药以及紫杉醇与顺铂联合用药等等。目前在研的抗卵巢癌药物主要以靶向小分子药物为主。

但是化疗药物的使用中，卵巢癌往往容易出现耐药现象，使得肿瘤细胞对化疗药物失去敏感性，药物疗效降低。导致肿瘤细胞耐药的原因较多，其主要原因可能包括如下几类：

首先，肿瘤细胞往往存在内吞和外排两个相反的过程，肿瘤细胞能够通过外排途径降低细胞内药物浓度，从而降低对化疗药物的敏感性；其次肿瘤细胞本身能够通过对化疗药物的代谢，使化疗药物减低细胞毒性；再次，肿瘤细胞存在DNA损伤修复机制，从而对抗对化疗药物导致的DNA损伤；另外，自噬也是肿瘤细胞耐药的原因之一，在暴露于化疗药物时，肿瘤细胞能够通过自噬分解药物分子。因此，抑制肿瘤细胞自噬，是降低肿瘤细胞耐药的途径之一。

丁基苯酞及其衍生物是一类常见的化合物，典型的3-正丁基苯酞。3-正丁基苯酞最初用于治疗缺血性脑卒中。研究发现，丁基苯酞及其衍生物包括3-正丁基苯酞、新蛇床内酯、洋川芎内酯A、(Z)-藳本内酯等对肺癌H460细胞、肝癌SMMC7721细胞、胃癌BGC823细胞具有抑制作用（Hu Y, Bi X, Zhao P, Zheng H, Huang X. Cytotoxic Activities, SARand Anti-Invasion Effects of Butylphthalide Derivatives on HumanHepatocellular Carcinoma SMMC7721 Cells. Molecules. 2015;20(11):20312-20319.）。癌症往往伴随高凝血状态，而高凝血本身也促进了肿瘤的发生、发展和转移，因此，破坏肿瘤微环境中凝血状态和炎症过程被认为有利于癌症的治疗（Wang X, Wang E,Kavanagh JJ, Freedman RS. Ovarian cancer, the coagulation pathway, andinflammation. J Transl Med, 2005,3:25.）。但是，丁基苯酞及其衍生物的抗肿瘤活性是否与其对血液学的影响相关，目前还没有确切的证据。并且，同为丁基苯酞衍生物的洋川芎内酯H被证明缺乏抗肿瘤活性。

2016年，我国西南大学申请的国内专利公开了藳本内酯作为抗肿瘤药物的辅助药物的用途（中国专利申请号CN201610177831.5），其中公开了藳本内酯结构类似物在制备抑制细胞自噬的试剂和药物中的用途。这种抑制细胞自噬的活性，有利于降低肿瘤细胞的耐药性。该专利文献中公开的藳本内酯结构类似物包括洋川芎内酯A、洋川芎内酯H、新蛇床内酯、正丁基苯酞等。从而公开了丁基苯酞衍生物除抗肿瘤活性之外的其他活性，即抑制肿瘤细胞耐药。但上述研究均未涉及上述化合物与环磷酰胺的联合用药研究，也未涉及上述化合物用于卵巢癌的研究。