[发明专利]6-氧亚基-8-氧杂-2;5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种6‑氧亚基‑8‑氧杂‑2,5‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中加入多聚甲醛，四丁基氟化铵反应得到化合物2，第二步，化合物2与溴乙酸乙酯，碳酸铯在丙酮中反应得到化合物3，第三步，化合物3与铁，氯化铵在乙醇和水中反应得到最终化合物4，反应式如下：。

技术领域

本发明涉及化合物6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

化合物6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯（CAS:1251000-12-0）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中加入多聚甲醛，四丁基氟化铵反应得到化合物2，第二步，化合物2与溴乙酸乙酯，碳酸铯在丙酮中反应得到化合物3，第三步，化合物3与铁，氯化铵在乙醇和水中反应得到最终化合物4。反应式如下：

第一步反应温度为0℃-室温，反应16小时；第二步反应温度为60℃，反应时间为1小时；第三步反应温度为80℃反应过夜。

本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯，通过三步合成6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，该方法路线短，收率可高达56% ，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将化合物1 (45 g, 0.22 mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500 mL) 中，加入多聚甲醛 (60.2 g, 0.66 mol), 这是反应降温至0℃ ，四丁基氟化铵(5.8 g, 0.02 mol) 加入到反应液中. 该反应保持0℃反应30分钟，然后升温到室温并反应15小时30分钟。TLC 显示反应完了。该反应加入硅藻土过滤，滤液倒入水中加入乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥后拿到白色的固体化合物2 (47 g, 90%纯度) 收率：90%。

¹(400 M; CDCl₃)

δ4.43-4.40 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.20-4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.15-4.12(d, J = 10 Hz, 2 H), ,1.46 (s, 9 H)。