[发明专利]1-氧亚基-2;8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法

说明书

本发明涉及1‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑甲酸乙酯‑8‑甲酸叔丁酯合成方法，主要解决了为合成1‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑甲酸乙酯‑8‑甲酸叔丁酯的合成制备空白，新增了稳定成熟的合成方法，本发明以1‑叔丁基‑4‑乙基‑4‑(氰基甲基)哌啶‑1,4‑二甲酸基酯为起始原料，经过两步反应得到产物。反应式如下：，本发明获得的产物为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯(CAS: 1357352-07-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易制得，操作方便，两步反应成熟获得1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯的合成。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。

本发明的技术方案：1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法，包括以下步骤：第一步，以化合物1（1-叔丁基-4-乙基-4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸基酯）为起始原料溶于二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液，在氯甲酸乙酯作用得到化合物2；第二步，化合物2在雷尼镍，氢气及乙醇作用下得到化合物3。反应式如下：

上述工艺中，第一步，反应温度为-60℃，反应时间为3小时；第二步，反应温度为100℃，氢气压力为1 MPa，反应时间为12小时。

本发明的有益效果：本发明反应设计合理，其采用了易得的原料1-叔丁基-4-乙基-4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸基酯，通过两步合成了1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯，节约了合成成本，并为制备1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯提供了新的合成方法，弥补制备上的合成方法空缺。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例

第一步：在-60℃至-40℃将330 mL，0.83摩尔的正丁基锂正庚烷溶液逐滴加入0.77摩尔的二异丙醇胺的无水四氢呋喃混合溶液中，然后在-60℃下搅拌30分钟制得了二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液。之后将化合物1 (175 g, 0.595 摩尔)在-60℃溶于400mL的无水四氢呋喃中，然后将化合物1的无水四氢呋喃溶液在-60℃逐滴加入二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液搅拌1小时。然后将87 g, 0.833 摩尔氯甲酸乙酯溶于300mL的无水四氢呋喃后加入反应体系中在-60℃搅拌反应3个小时。反应结束后，用400mL氯化铵水溶液淬灭反应，将大部分有机相分离出，水相用乙酸乙酯（200mLx2）萃取,合并的有机相再用200mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转压实仪得到107.3克化合物，产率：49％。

第二步：在高压釜中将100克雷尼镍溶解在3L无水乙醇中，将80克化合物2加入反应体系中后，在1MPa氢气和100℃下反应过夜。反应结束后，将胶状的混合物在乙酸乙酯：石油醚（体积比=5:1）中重结晶出28克化合物3，产率：39.6％。

¹H NMR: TH04797-025-1B 400 MHz CDCl₃ δ 5.707 (s, 1H), 4.183-4.219 1(m,2H), 3.837 (m, 1H), 3.591-3.660 (m, 4H), 3.444 (m, 1H), 3.086-3.104 (t, 1H),1.777-1.835 (m, 3H), 1.594 (s, 1H), 1.462 (s, 9H), 1.251-1.312 (t, 3H)。