[发明专利]一种叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法

说明书

本发明涉及一种叔丁基‑1‑氧亚基‑6‑氧杂‑9‑氮杂螺[4.5]癸烷‑9‑甲酸基酯的制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分5步，第一步，将化合物1溶入四氢呋喃，氮气保护下，滴加六甲基二硅基氨基锂，再加入溴戊烯，反应结束后，处理得到的粗品化合物2。第二步，向化合物2，高碘酸钠的水和丙酮的混合溶剂中，分批加入高锰酸钾，反应后处理得到化合物3。第三步，向化合物3，碳酸铯溶于乙腈中，滴加碘甲烷，反应后处理得到化合物4。第四步，将化合物4，叔丁醇钾依次加入到四氢呋喃中，反应后处理得到化合物5。第五步，将化合物5加入到盐酸中，反应结束后，调碱性再加入Boc酸酐搅拌反应，后处理得到化合物6。

技术领域

本发明涉及化合物叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法。

背景技术

化合物叔-丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯(CAS：1251000-29-9)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-叔-丁基2-甲基吗啉-2,4-二甲酸基酯合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法，本发明分5步，第一步，将化合物1溶入四氢呋喃，氮气保护下，将六甲基二硅基氨基锂滴加到反应体系中，再将溴戊烯滴加入反应体系，反应结束后，处理得到的粗品化合物2。第二步，向化合物2，高碘酸钠的水和丙酮的混合溶剂中，分批加入高锰酸钾，反应结束后，处理得到化合物3。第三步，向化合物3，碳酸铯溶于乙腈中，滴加碘甲烷，反应结束后，经处理得到化合物4。第四步，将化合物4，叔丁醇钾依次加入到四氢呋喃中，反应结束后，处理得到化合物5。第五步，将化合物5加入到盐酸中，反应结束后，调碱性再加入Boc酸酐搅拌反应，后处理得到化合物6：叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯。反应式如下：

。

第一步-78摄氏度加料，20摄氏度反应12个小时。第二步0摄氏度加料，20摄氏度反应12个小时。第三步0摄氏度加料，20摄氏度反应12个小时。第四步65摄氏度反应12个小时。第5步100摄氏度反应12个小时，之后20摄氏度反应1个小时。

本发明缩写的中文释义：THF： 四氢呋喃；六甲基二硅基氨基锂：三甲基硅基氨基锂；NaIO₄：高碘酸钠；KMnO₄：高锰酸钾；Acetone：丙酮；MeI：碘甲烷； Cs₂CO₃ ：碳酸铯； MeCN：乙腈；t-BuOK：叔丁醇钾；Boc₂O： Boc酸酐； K₂CO₃：碳酸钾。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料4-叔丁基-2-甲基吗啉-2,4-二甲酸基酯，通过5步合成叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯，该方法路线简单，每步都是简单反应，重复操作性强，反应易于放大。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：