[发明专利]用于癌症治疗的小分子抑制剂

说明书

本发明涉及用于癌症治疗的小分子抑制剂。描述了用于治疗癌症的包含式I喹喔啉衍生物的化合物。总体上，该化合物通过抑制核输入蛋白Kpnβ1来抑制蛋白质和转录因子如Kpnα、AP‑1、P65、NFAT向细胞核中的输入。癌细胞具有升高的Kpnβ1水平，并且其核输入活性的抑制诱导细胞凋亡。给予有效量的任一种该化合物导致癌细胞的细胞凋亡，同时非癌细胞基本上不受Kpnβ1的核输入活性抑制的影响。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年8月7日、申请号为201580050541.8、发明名称为“用于癌症治疗的小分子抑制剂”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年8月7日提交的美国专利申请号62/034,331的优先权，其被引入本文作为参考。

技术领域

本申请涉及用于癌症治疗的小分子抑制剂。具体地，其涉及通过抑制蛋白质向细胞核中的转运而杀死癌细胞的小分子的应用。

背景技术

核转运是蛋白质穿越核膜孔复合体(NPC)的输入或输出。核转运蛋白参与转运过程，并且其决定给定细胞的核转运能力。转运能力可对基因表达、信号转导以及细胞生长和发育具有直接影响。

核周蛋白β1(Kpnβ1)是参与货物蛋白和RNA穿越NPC从细胞质输入至核中的核转运蛋白。Kpnβ1是核转运蛋白的核周蛋白β超家族的成员。核周蛋白β蛋白质家族的成员超过二十个，其可以充当输入或输出受体，介导蛋白质的核进入或退出。Kpnβ1，亦称为输入蛋白β，是细胞中使包含核定位信号(NLS)的蛋白质通过NPC转运到核中的主要核输入受体。依靠Kpnβ1的核输入的一般特征在于Kpnβ1衔接蛋白——核周蛋白α(Kpnα)，亦称为输入蛋白α——对货物蛋白上的NLS的识别。在货物识别之后，Kpnα结合Kpnβ1并且三元复合体移位至核中。

Crm1抑制剂细霉素B(LMB)是唯一被接受且市售的已知抑制核转运的化合物。近来，Kpnα/β介导型转运的小分子肽模拟物抑制剂在体外筛选中被鉴定，但是，这些抑制剂具有低效力并且不是细胞可透的，因此在体内不可观察到Kpnα/β介导型核输入的抑制(Ambrus G,Whitby LR,Singer EL,Trott O,Choi E,Olson AJ等，Small moleculepeptidomimetic inhibitors of importin alpha/beta mediated nucleartransport.Bioorg Med Chem，2010年11月1日；18(21):7611-20)。