[发明专利]一种抗人4-1BB单克隆抗体及其应用

说明书

本发明公开了一种抗人4‑1BB单克隆抗体及其应用。本发明公开的抗4‑1BB抗体，含有重链可变区V_H和轻链可变区V_L，V_H和V_L均由决定簇互补区和框架区组成；V_H和V_L的决定簇互补区均由CDR1、CDR2和CDR3组成；V_H的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列为序列3的第31‑35位、第50‑65位和第98‑100位；V_L的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列为序列4的第24‑39位、第55‑61位和第94‑102位。本发明的抗人4‑1BB抗体能与4‑1BB分子结合并表现出许多优良特性，4‑1BB抗体也可用作诊断工具检测癌症、自身免疫或其他疾病患者的血液或组织中的H4‑1BB。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学领域中，一种抗人4-1BB单克隆抗体及其应用。

背景技术

4-1BB，也称作CD137、TNFRSF9等，是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的一种跨膜蛋白，其是由Kwon和Weissman在激活的鼠T细胞克隆分化筛选过程中首先发现的。Schwarzh等从人活化T细胞中分离出与鼠4-1BB具有同源性的人4-1BB(hu4-1BB),并将其命名为CD137。4-1BB是Ⅰ型膜糖蛋白，不同于PD-1/PD-L，4-1BB的表达具有激活依赖性，其介导T细胞活化的共刺激信号，广泛存在于免疫细胞包括激活的NK细胞、活化的T细胞、树突状细胞(DC)、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞表面。

人的4-1BB具有255个氨基酸，在细胞表面以单体和二聚体形式表达，并且易于与配体形成三聚体，进而开启信号转导。

研究表明，4-1BB介导的共刺激信号可增强T细胞的功能，提高T细胞对肿瘤细胞的监视和病毒感染的免疫防御作用。一些4-1BB激动剂抗体能够增加共刺激分子表达，并且显著增强T细胞免疫应答，引起抗肿瘤功效。进一步的，4-1BB单一治疗和组合治疗肿瘤模型已经确定持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆应答。4-1BB信号途径还可诱导体内CD4+T细胞介导的免疫耐受，阻止自身免疫性疾病的发生、发展。通过干预4-1BB途径的作用来调节淋巴细胞的免疫功能，有可能成为新的免疫治疗途径。

目前，关于4-1BB的激动剂药物，最快的还处在临床研发阶段，而且为数不多，不能满足各种疾病包括癌症的对于免疫治疗方法的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种人4-1BB(H4-1BB)的结合分子，即4-1BB抗体，其结合H4-1BB并能阻断H4-1BB与人4-1BB配体(H4-1BBL)的结合。

本发明所要解决的技术问题是克服目前4-1BB抗体的排异性小、抗体效价高的问题。

为解决上述技术问题，本发明首先提供了一种抗4-1BB抗体，所述抗4-1BB抗体含有重链可变区V_H和轻链可变区V_L，所述V_H和V_L均由决定簇互补区和框架区组成；

所述V_H和所述V_L的决定簇互补区均由CDR1、CDR2和CDR3组成；

所述V_H的CDR1的氨基酸序列如序列3的第31-35位氨基酸所示；

所述V_H的CDR2的氨基酸序列如序列3的第50-65位氨基酸所示；

所述V_H的CDR3的氨基酸序列如序列3的第98-100位氨基酸所示；

所述V_L的CDR1的氨基酸序列如序列4的第24-39位氨基酸所示；

所述V_L的CDR2的氨基酸序列如序列4的第55-61位氨基酸所示；