[发明专利]一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明涉及一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备抗HBV药物方面。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类喹唑啉酮类化合物。该类化合物可用于制备具有抗乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)作用的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的，通过血液与体液传播，呈慢性携带状态的传染病。HBV感染已成为危害人类健康的重要疾病之一，全球目前有3.5亿多HBV感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有70万人死于HBV感染的相关疾病。目前临床应用的抗HBV药物主要有免疫调节剂和HBV DNA聚合酶/逆转录酶抑制剂。

免疫调节剂主要以干扰素-α(INF-α)和聚乙二醇干扰素-α(pegylatedinterferon-α)为主。它们的作用位点是HBV DNA，能够与细胞膜特异性受体结合，产生特异性的抗病毒蛋白，从而激活核酸内切酶，使病毒mRNA和RNA降解，抑制病毒生长繁殖。同时，干扰素还能提高人体的免疫力，降低与HBV感染相关的肝硬化和肝癌的发生率。干扰素价格较贵，不能经胃肠道用药，使用不方便，长期用药易产生副作用)，限制了其临床应用。

核苷类药物的化学结构以核苷为基本构架，系通过碱基或戊糖环的结构改变而产生的一系列核苷类似物，如拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)等。核苷类药物主要是抑制HBV DNA的复制，通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase,TK)，使核苷磷酸化形成三磷酸核苷类，从而抑制病毒DNA多聚酶/逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。但HBV DNA聚合酶/逆转录酶受抑制后只会影响cccDNA循环，不能彻底清除cccDNA，因而停药后易复发，这也是核苷类似物抗HBV所面临的瓶颈问题。此外，HBV复制过程包括逆转录的中间环节，而逆转录酶并不具有校正修复的功能，因此HBV在复制过程中容易发生变异从而导致耐药。由于核苷类似物通过抑制HBV DNA聚合酶/逆转录酶来抑制HBV复制，因此，在该类药物的作用下更容易诱发HBV DNA聚合酶段的基因突变，形成耐药变异株，引起病情反复甚至加重。

综上所述，临床上虽有多种抗HBV药物，但由于乙型肝炎病因的复杂性、药物不能彻底清除病毒导致的“反跳”、病毒的耐药性以及药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类喹唑啉酮类化合物，该类化合物具有良好的抗HBV活性，能有效抑制HBV DNA的复制，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的HepG2A64细胞也有较强的抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的第三目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途。

本发明的技术方案如下：

式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基烷氧基或C₁-C₆酯基；