[发明专利]一种海兰地嗪盐及其制备方法

说明书

本发明公开了一种海兰地嗪盐，是由海兰地嗪与酸制备得到，所述酸为盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、丁二酸、草酸、三氟乙酸、酒石酸、抗坏血酸、N‑苯甲酰基甘氨酸、L‑焦谷氨酸、L‑脯氨酸、2‑羟基乙磺酸、乙酸、苯甲酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、没食子酸、乳酸、乳清酸、苹果酸、柠檬酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中的至少一种。本发明提供的海兰地嗪盐以汉防己乙素为原料，经过溴代、甲氧基化、甲基化反应制备海兰地嗪，反应收率高，中间体和产物易于纯化，可以用于海兰地嗪盐的工业制备。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种海兰地嗪盐及其制备方法。

背景技术

海兰地嗪(Hernandezine)，又名金丝马尾连碱甲，鹤氏唐松草碱。分子式为C₃₉H₄₄N₂O₇，分子量为652.79，是一种双苄基异喹啉生物碱，主要存在于毛莨科唐松草属植物中。药理研究表明，海兰地嗪具有多种生物活性。徐承熊等人从金丝马尾连提取的总生物碱及其主要成分碱甲(heritandezine)对P388白血病小鼠、腹水型S180及C26结肠癌小鼠有一定的治疗作用。在体外，海兰地嗪明显地抑制小鼠白血病L1210细密及人口腔癌KB细胞的生长，对小鼠正常造血细胞(CFU-GM)的抑制作用较弱(药学学报Pharmaceutica Sinica1990；25(5)：330～335)。马丽娟等人报道了海兰地嗪具有良好的抗血小板聚集作用(马丽绢,尹钟沫,刘干中；海兰地嗪对血小板聚集的影响及机理探讨。中国药理学与毒理学杂志,1991；5(1):41)。郭景珍等人发现海兰地嗪具有和维拉帕米相似的钙离子通道阻滞作用(中药临床与药理1995(5))。Vincent Kam Wai Wong和Liang Liu等人报道了海兰地嗪作为一种有效的AMPK激动剂，可以诱导耐药的肿瘤细胞凋亡(Oncotarget,Vol.7,No.7)。Chung-PuWu等人报道了海兰地嗪能够与阿霉素、长春碱以及秋水仙碱等联用，在纳摩尔极浓度下，能够有效的逆转多药耐药，是一种有效的肿瘤多药耐药逆转剂。研究表明海兰地嗪选择性好，毒性很低，有望开发为高效低毒的肿瘤多药耐药逆转剂(J.Nat.Prod.2016,79,2135-2142)。

经过文献检索，目前尚未发现海兰地嗪及其盐的合成方法。中国专利CN201210363078公开了一种海兰地嗪的提取方法。该方法将金丝马尾连原料粉碎，加盐酸或硫酸溶液提取，通过阳离子交换树脂分离、萃取，然后采用高速逆流色谱和制备液相色谱分离，经过低温干燥得到产物，纯度98％以上。该方法并未报道海兰地嗪的回收率，提取过程产生大量废酸，纯化过程过于复杂，采用制备液相色谱分离将大大增加成本，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种海兰地嗪盐。

本发明的第二个目的是提供一种所述海兰地嗪盐的制备方法，该方法反应收率高，中间体和产物易于纯化。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种海兰地嗪盐，是由海兰地嗪与酸制备得到，

所述酸为盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、丁二酸、草酸、三氟乙酸、酒石酸、抗坏血酸、N-苯甲酰基甘氨酸、L-焦谷氨酸、L-脯氨酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、苯甲酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、没食子酸、乳酸、乳清酸、苹果酸、柠檬酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中的至少一种。

所述海兰地嗪盐为以下结构中的一种：

本发明的第二个方面提供了一种海兰地嗪盐的制备方法，包括以下步骤：

将海兰地嗪溶解在溶剂中，将酸溶于溶剂中，室温下将上述酸溶液滴加到海兰地嗪溶液中，室温搅拌、浓缩、过滤、减压干燥，得到所述海兰地嗪盐。