[发明专利]一种异恶唑烷盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：反应式为，

N-羟基邻苯二甲酰亚胺在溶剂A和缚酸剂的存在下与1,3-溴氯丙烷进行缩合反应，缩合产物2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮与盐酸反应得O-3-氯丙基羟胺盐酸盐，而后再于溶剂B的存在下与碳酸钾的反应产物进一步与盐酸反应得到异恶唑烷盐酸盐。

2.按权利要求1所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：

步骤1)、2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮的制备：将N-羟基邻苯二甲酰亚胺在溶剂A和缚酸剂的存在下，与1,3-溴氯丙烷进行缩合反应，反应温度80-120℃，反应时间4-8小时；

其中，1,3-溴氯丙烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔数比为1-1.5：1，三乙胺与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔数比为1-1.5：1；溶剂A与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的质量比为1-3：1；

步骤2)、 O-3-氯丙基羟胺盐酸盐的制备，将上述获得的2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮与盐酸在100-105℃下反应，反应1-6小时，其中，盐酸与2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮的摩尔数比为4-10：1；

步骤3)、异恶唑烷盐酸盐的制备，将上述获得的O-3-氯丙基羟胺盐酸盐在溶剂B的存在下与碳酸钾在50-85℃反应，反应1-5小时，反应产物与盐酸反应得到异恶唑烷盐酸盐；

其中，碳酸钾与O-3-氯丙基羟胺盐酸盐的摩尔数比为2-3：1；溶剂B与O-3-氯丙基羟胺盐酸盐的质量比为3-7：1；盐酸与反应产物的反应产物的摩尔数比为1-3：1。

3.按权利要求2所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于： 1）N-羟基邻苯二甲酰亚胺在溶剂A和缚酸剂的存在下与1,3-溴氯丙烷进行缩合反应，反应后产物中加入浓度为1-5%的强酸进行沉淀，而后经萃取、洗涤干燥，干燥脱溶后经石油醚或正己烷重结晶，即得2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮；

2）将上述获得的2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮与其摩尔数4-10倍的盐酸在100-105℃下反应，反应1-6小时，反应后降至室温，过滤，滤液脱溶即得O-3-氯丙基羟胺盐酸盐，滤饼经处理得N-羟基邻苯二甲酰亚胺，进一步套用；

3）所述O-3-氯丙基羟胺盐酸盐在溶剂B的存在下与碳酸钾反应，反应后降至室温、过滤，滤饼经溶剂B洗涤，滤液脱溶，而后加入盐酸进行反应，反应后经醇和乙醚进行重结晶，即得到异恶唑烷盐酸盐 。

4.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1）的溶剂A为DMF或DMSO。

5.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中缩合反应温度100-120℃，反应时间5-7小时；其中，1,3-溴氯丙烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔数比为1.05-1.2：1，三乙胺与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔数比为1.05-1.2：1；溶剂A与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的质量比为1.5-2.5：1。

6.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）和步骤3）中的盐酸均为浓度35%-37%的浓盐酸。

7.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）将上述获得的2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮与盐酸于100℃-105℃反应2-4小时；其中，盐酸与2-（3-氯丙氧基）异吲哚-1,3-二酮的摩尔数比为6-8：1。

8.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3）溶剂B为THF或乙腈。

9.按权利要求2或3所述的异恶唑烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3）将上述获得的O-3-氯丙基羟胺盐酸盐在溶剂B的存在下与碳酸钾在50-85℃反应，反应2-4小时；其中，碳酸钾与O-3-氯丙基羟胺盐酸盐的摩尔数比为2.2-2.5：1；溶剂B与O-3-氯丙基羟胺盐酸盐的质量比为3.5-5：1。