[发明专利]一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑1‑取代苯基‑2‑丙胺类化合物的新合成方法，属于材料合成领域。本发明以取代卤苄为原料，在碱作用下，与异丁腈反应，所得2‑甲基‑1‑取代苯基‑2‑丁腈经过水解，Curtius重排等反应，生成了2‑甲基‑1‑取代苯基‑2‑丙胺。本发明在原有方法的基础上，缩短了反应步骤，明显提高了总产率，同时为含有溴原子和碘原子的取代苯基‑2‑丙胺衍生物的合成提供了新方法。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-甲基1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新合成方法。

背景技术

哮喘(Asthma)是一种常见的非传染性慢性病疾病，影响着全球约3.3亿人的健康，其发病率和死亡率每年都在不断增高，哮喘的发病机制受到自身遗传和外部环境一起影响的，对于哮喘的研究已经变成了目前医药学界的热点领域。 BI167107是由德国勃林格殷格翰公司开发的一种长效的β₂受体激动剂，对于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病有很好的疗效，其中BI167107和其他类似化合物的结构中，都含有一个2-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-丙胺的侧链，是这类化合物合成的重点之一。

2015年，陈新等人(CN 105085278 A)以2-甲基氯化苄为起始原料，经过烷基化反应，水解反应，Curtius重排以及钯碳催化氢化等四步反应，以34％总产率合成2-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-丙胺，如式1所示。不过，由于该方法在最后一步使用催化氢化(Pd/C作为催化剂)，会发生脱卤等反应，因此，该方法无法用于合成2-甲基-1-溴代苯基-2-丙胺等含有溴原子、碘原子等的类似衍生物。

式1现有合成方法

发明内容

本发明的主要目的是提供一种合成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新方法。本发明在原有发明(CN 105085278 A)的基础上，不仅简化了反应步骤，避免金属催化剂，而且提高反应的总产率；更重要的是，此新方法可以方便地制备原有方法无法得到的一些含有溴原子或碘原子取代苯基-2-丙胺衍生物，如2- 甲基-1-溴代苯基-2-丙胺，本发明的合成路线如式2所示。

式2新方法合成路线

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新合成方法，包括以下步骤：

步骤一：在有机碱作用下，取代苄氯与异丁腈于-78℃～0℃的反应温度条件下，在溶剂中反应，生成2-甲基-1-取代苯基-2-丁腈，

所述反应原料为氟代苄氯、氯代苄氯、溴代苄氯、碘代苄氯、甲基氯苄或甲氧基氯苄；

步骤二：将2-甲基-1-取代苯基-2-丁腈与碱在80℃-220℃的反应温度条件下，在溶剂中反应，得到2-甲基-1-取代苯基-2-丁酸；其中所述的碱为氢氧化钾。

步骤三：在弱碱存在下，2-甲基-1-取代苯基-2-丁酸与二苯基磷酰叠氮化物于40℃-120℃的反应温度条件下，在溶剂中反应，生成了2-甲基-1-取代苯基-2- 异氰酸酯；接着在酸中搅拌反应，经过碱处理后得到2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺。

其中所述的弱碱为N,N-二异丙基乙胺，吡啶，三乙胺，氨水，三乙烯二胺，优选三乙胺；其中所述的反应温度是40℃-120℃，优选80℃-100℃；其中所述的溶剂为苯，甲苯，二甲苯或四氢呋喃，优选甲苯；其中所述的酸为硫酸，醋酸，盐酸中氢溴酸的一种或几种混合，优选盐酸和乙酸；

其中所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，优选氢氧化钠。使在酸中搅拌反应得到的是胺基盐酸盐，经过碱处理，得到游离的氨基。