[发明专利]五氟磺草胺原药相关杂质bis-CHYMP的制备方法

说明书

本发明提供五氟磺草胺原药相关杂质bis‑CHYMP的制备方法，包括如下步骤：S1、将2,4‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶溶解于甲醇中，加入三乙胺，加入水合肼，回流反应，TLC监测反应完成冷却至室温，纯化得到2‑氯‑5‑甲氧基‑4‑肼基嘧啶；S2、将2‑氯‑5‑甲氧基‑4‑肼基嘧啶溶解在甲醇中，加入三乙胺，缓慢滴加2,4‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶的甲醇溶液，回流反应，LCMS检测反应结束，降温冷却，得到混合液；S3、将混合液经过萃取、洗涤和浓缩，制备型高效液相进行分离纯化，得到2‑氯‑4‑[2‑(2‑氯‑5‑甲氧基‑4‑嘧啶碱基)肼基]‑5‑甲氧基嘧啶；合成路线为：本发明具有经济可行，产率较高的优点。

技术领域

本发明涉及一种五氟磺草胺原药相关杂质bis-CHYMP的制备方法。

背景技术

bis-CHYMP，全称为2-chloro-4-[2-(2-chloro-5-methoxy-4-pyrimidinyl)hydrazi--no]-5-methoxypyrimidine，即2-氯-4-[2-(2-氯-5-甲氧基-4-嘧啶碱基)肼基]-5-甲氧基嘧啶(CAS:1956386-49-4)，是五氟磺草胺原药中指定检测的相关杂质，其化学架构见结构式1。

结构式1：

五氟磺草胺(Penoxsulam)是由美国陶氏益农公司(Dow Agro Sciences)开发的三唑并嘧啶磺酰胺类传导型除草剂，使用后经茎叶、幼芽及根系吸收，通过木质部和韧皮部传导至分生组织，抑制乙酰乳酸合成酶的作用，从而造成杂草植株生长停止、黄化并死亡，以此作用来除去水稻田中的杂草。该产品于2004年在美国EPA正式注册登记，在2008年在我国登记，国内厂家将其制成悬浮剂进行销售。在农药出口登记和国际贸易中，各国政府对农药原药和制剂中相关杂质的种类和浓度尤其关注，相关杂质为必检项目，为此FAO规定了五氟磺草胺的相关杂质bis-CHYMP的限量，目前已有文献通过高效液相色谱法和液质联用的方法对五氟磺草胺原药进行定性定量的研究，在检测过程中需要用bis-CHYMP做为标准品，现在国内对bis-CHYMP的研究较少，尤其是其合成过程，至今未有报道。

因此，急需一种反应条件温和，耗能较少，经济可行，产率较高，纯度较高的五氟磺草胺原药相关杂质bis-CHYMP的制备方法。

发明内容

为了解决五氟磺草胺中相关杂质bis-CHYMP制备工艺复杂，产率较低的问题，本发明的目的是提供一种五氟磺草胺原药相关杂质bis-CHYMP的制备方法，具有反应条件温和，耗能较少，经济可行，产率较高，纯度较高的优点。

本发明提供了如下的技术方案：

五氟磺草胺原药相关杂质bis-CHYMP的制备方法，包括如下步骤：

S1、将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶溶解于甲醇中，然后加入三乙胺进行搅拌，溶解完全后再加入水合肼，进行回流反应，TLC监测反应完成后冷却至室温，萃取、洗涤和干燥，柱层析分离纯化得到中间体2-氯-5-甲氧基-4-肼基嘧啶；

S2、将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶溶解于甲醇中配制2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的甲醇溶液，将所述S1步骤制备的2-氯-5-甲氧基-4-肼基嘧啶溶解在甲醇中，加入三乙胺进行搅拌，溶解完全后，缓慢滴加配制好的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的甲醇溶液，进行回流反应，LCMS检测反应结束后，降温冷却，得到反应后的混合液；

S3、将所述S2步骤得到的混合液经过萃取、洗涤和浓缩工序的后处理，再经过制备型高效液相进行分离纯化，得到棕色固体2-氯-4-[2-(2-氯-5-甲氧基-4-嘧啶碱基)肼基]-5-甲氧基嘧啶；

合成路线为：