[发明专利]制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法

说明书

本发明涉及制备式(I)的α‑半乳糖基神经酰胺化合物的方法，包括用式(III)化合物糖基化式(II)化合物的步骤a)。

本申请是母案为中国发明专利申请201380056606.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备一类6-脱氧-6-氨基α-半乳糖基神经酰胺的方法。

背景技术

α-半乳糖基神经酰胺化合物(也称为α-GCs化合物)的意义在WO2007/118234中尤其充分地得到解释。α-GCs化合物已被发现在体外和体内均有效地刺激天然杀伤细胞T(NKT)细胞。NKT细胞已牵涉于自身免疫和移植排异反应的抑制、促进对病原体的抗性和促进肿瘤免疫当中。

天然糖脂分子，称为KRN7000，已知在载入CD1d四聚体的情况下刺激NKT细胞。然而，对衍生自海生海绵的KRN7000的供给受到限制并且该糖脂具有在含水或有机溶剂中相对低的溶解度。

从而，制备修饰的α-GC化合物((15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(乙酰氨基)-6-脱氧-α-D-半乳吡喃糖基]氧基]甲基]-2,3-二羟基十七烷基]-15-二十四烯酰胺)(也称为PBS-57)的方法已被开发(合成描述于WO 2007/118234)。

所述方法牵涉将氟-糖衍生物(A)与包含酰基不饱和侧链的植物鞘氨醇部分(B)偶联，如下述方案所示：

然而，根据WO 2007/118234的方法具有数种缺点，从而可以难以在工业规模上实施。实际上，所述方法牵涉使用有毒、危险和/或昂贵的试剂比如AgClO₄、SnCl₂、PPh₃、DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)、DAST(二乙基氨基硫三氟化物)、氢氟酸、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、和钠。另外，需要通过二氧化硅-凝胶柱色谱法进行至少11步纯化，才获得最终产物PBS-57。

这些问题是放大根据WO 2007/118234的方法的主要障碍。

从而，需要开发有效、高适应性、成本更低和安全的制备α-GCs化合物的方法。

发明内容

本发明的目的之一是，提供制备α-GC化合物的避免使用有毒、危险和/或昂贵的试剂的方法。

本发明的又一目的是，提供制备α-GC化合物的方法，其中步骤数量是受限的。

本发明的又一目的是，提供制备α-GC化合物的方法，其中纯化步骤的数量、特别是二氧化硅-凝胶柱色谱法纯化步骤的数量是受限的。

本发明涉及制备式(I)化合物的方法：

包括步骤a)：优选在路易斯酸存在下，用式(III)化合物糖基化式(II)化合物

所述步骤a)提供式(IV)化合物：

其中：

-R₁代表线性或支化的、饱和或不饱和的C₁-C₂₀烷基，其是任选经取代的；

-R₂代表线性或支化的、饱和或不饱和的C₁-C₃₀烷基，其是任选经取代的；