[发明专利]一类环烷基并噻吩并嘧啶酮化合物及其制法和用途

说明书

本发明涉及一类含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮母核化合物，它们具有如下结构：其中R₁、X、m和n的定义同说明书的定义。该类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP‑2有较好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和用途。

技术领域

本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及一类环烷基并[4，5]噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：A，Hellberg C，FD.Protein-tyrosine phosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307.)

SHP-2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由 Src-N-SH2和Src-C-SH2同源区、一个PTP催化活性区域和一个具有多个酪氨酸磷酸化位点的区域。和一个C端尾组成。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。

虽然SHP-2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的环烷基[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。

目前未见以环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。

发明内容

本发明的一个目的是提供了通式I表示的环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供该类化合物的用途，这类化合物通常具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制活性，而SHP-2作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。