[发明专利]一种含吲哚丙酸罗丹宁结构的PTP1B抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明提供一种含吲哚丙酸罗丹宁结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制剂。研究表明该类抑制剂能有效抑制PTP1B活性，可作为胰岛素增敏剂，用于预防和/或治疗由PTP1B介导的胰岛素抵抗的相关疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症。本发明还提供该类抑制剂的制备方法。

技术领域

本发明涉及一类具有PTP1B抑制活性的含吲哚丙酸罗丹宁类化合物或其药学上可接受的盐，还涉及该抑制剂的制备方法及作为胰岛素增敏剂，在预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。

背景技术

II型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)共同调控。近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可以专一地水解蛋白质中磷酸化酪氨酸上的磷酸基团，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。在胰岛素激活的信号传导通路中，胰岛素(Insulin)与胰岛素受体(Insulin Receptor，IR) α链的结合，使IR自身及胰岛素受体底物(InsulinReceptor Substrate，IRS)磷酸化，进而激活磷脂酰激醇3激酶(Phosphatidylinositol 3Kinase，PI3K)通路，促进葡萄糖转运蛋白的转录与翻译并引导葡萄糖转运蛋白从细胞质向细胞膜转移，最终促进细胞对葡萄糖的吸收。在这整个信号转导过程中，PTP1B可以把磷酸化的IR、IRS去磷酸化，终止胰岛素激活的信号通路。PTP1B在体内过度表达，还会造成瘦素受体不能对瘦素应答而引起肥胖症。敲除PTP1B 基因，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。从上述研究结果可以看出， PTP1B在胰岛素信号和瘦素信号传导中起负性调节作用，它的过度表达会引起PTP1B催化活性的增高，从而导致胰岛素信号和瘦素信号传导受损，成为II型糖尿病和肥胖症的致病因素。 PTP1B特异性抑制剂极有希望成为有效地治疗由胰岛素抵抗导致的II型糖尿病和肥胖症的药物。

到目前为止，已经发现了大量的高效、高选择性的小分子抑制剂，很多化合物对PTP1B 的抑制活性已经达到了纳摩尔级。然而，令人遗憾的是，这些化合物本身具有较高的负电荷，在生物体内主要以负离子的形式存在，不利于透过细胞膜，导致生物利用度差；有些抑制剂对不同的PTPase的选择性不好，不利于有效作用于特定的PTPase靶点。这些因素限制了它们被开发成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡，是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为口服抗糖尿病药物所面临的巨大挑战。

发明内容

本发明提供的代表性化合物对PTP1B具有较高的亲和力和抑制活性，具备进一步开发为新型PTP1B抑制剂的潜力，因此，本发明的目的在于提供制备该类化合物或其药学上可接受的盐的方法，又一目的在于提供该类化合物或其药学上可接受的盐作为胰岛素增敏剂，在预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明提供一类具有以下结构式(I)所示结构的化合物：

其中，A为任选被R₁、R₂、R₃取代的苯环，R₁、R₂、R₃为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO₂、CN、NH₂；

B为苯环、萘环或各类芳杂环；

X为O、N或S；

n为0，1，2，3，4，5，6。