[发明专利]一种抗丙肝药物雷迪帕韦关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

第一步：2-碘-5-溴苯甲酸的合成(2)：

2-氨基-5-溴苯甲酸经重氮化，合成重氮盐，然后与碘化钠反应合成2-碘-5-溴苯甲酸(2)；具体反应如下：

第二步：2-碘-5-溴苯甲酸甲酯的合成(3)：

2-碘-5-溴苯甲酸首先与氯化亚砜反应合成酰氯，然后与甲醇反应形成酯2-碘-5-溴苯甲酸甲酯(3)；具体反应如下：

第三步：5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯的合成(4)：

2-碘-5-溴苯甲酸甲酯与苯硼酸经Suzuki偶联合成5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯(4)；具体反应如下：

第四步：5-溴-2-苯基苯甲酸的合成(5)：

5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯经碱水解制得5-溴-2-苯基苯甲酸(5)；具体反应如下：

第五步：2-溴-9-芴酮的合成(6)：

5-溴-2-苯基苯甲酸首先与氯化亚砜反应合成酰氯，然后经分子内付克酰基化反应制得2-溴-9-芴酮(6)；具体反应如下：

第六步：2-溴芴的合成(7)：

2-溴-9-芴酮在冰乙酸中，经Pd/C催化氢化制得2-溴芴(7)；具体反应如下：

第七步：2-溴-7-碘芴的合成(8)：

2-溴芴与碘酸钾与碘在冰乙酸溶液中制备2-溴-7-碘芴(8)；具体反应如下：

第八步：2-溴-7-碘-9,9-二氟芴的合成(9)：

2-溴-7-碘芴与N-氟代双苯磺酰胺反应制备2-溴-7-碘-9,9-二氟芴(9)；具体反应如下：

第九步：1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的合成(1)

2-溴-7-碘-9,9-二氟芴与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应制得1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮(1)；具体反应如下：

2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，其特征在于：所述的第一步：2-碘-5-溴苯甲酸的合成(2)中，投料量：2-氨基-5-溴苯甲酸：NaNO₂：NaOH：KI＝1:1.1-1.2:1.05-1.1:1.4-1.5；重氮化反应温度0-5℃，反应时间2-3h；碘代反应温度,35-40℃加入KI硫酸溶液，90℃反应1-2h；重结晶条件：30％-70％乙醇溶液。

3.根据权利要求1所述的雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，其特征在于：所述的第二步：2-碘-5-溴苯甲酸甲酯的合成(3)中，投料量：2-碘-5-溴苯甲酸：氯化亚砜：甲醇＝1:1.3-2：3-5；反应温度室温，反应时间3-5h。

4.根据权利要求1所述的雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，其特征在于：所述的第三步：5-溴-2-苯基苯甲酸甲酯的合成(4)中，投料量：Pd(PPh₃)₂Cl₂：苯硼酸：碳酸钠：4-溴-2-碘苯甲酸甲酯＝0.01:1.05-1.1:2-3:1；溶剂：THF/水；反应温度室温至80℃。

5.根据权利要求1所述的雷迪帕韦关键中间体1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备方法，其特征在于：所述的第四步：5-溴-2-苯基苯甲酸的合成(5)中，投料量：4-溴-2-甲酸甲酯基-1,1-联苯：氢氧化钠＝1:1.8-2；溶剂：甲醇-水；反应温度：60-80℃，反应时间4-8h。