[发明专利](1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮在制备改善谷氨酸引起的神经毒性的药物中的应用

说明书

(1,2,3‑三甲氧基苯)‑丙烯酮在制备改善谷氨酸引起的神经毒性的药物中的应用，通过提高线粒体膜电势和线粒体有氧代谢能力，增强线粒体功能，激活二相酶系统，上调二相酶基因表达，清除线粒体活性氧，(1,2,3‑三甲氧基苯)‑丙烯酮作为一种靶向线粒体的抗氧化剂，可通过调控PI3K/Akt信号通路，恢复谷氨酸所造成的线粒体功能损伤和氧化应激，发挥抗氧化和保护线粒体功能，恢复谷氨酸所引起的氧化应激和线粒体损伤，从而预防由谷氨酸引起的神经毒性所造成的急慢性脑损伤的发生和发展。

技术领域

本发明属于生物学及医药学领域，特别涉及(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮在制备改善谷氨酸引起的神经毒性的药物中的应用。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中丰富且重要的兴奋性神经递质。在正常生理条件下，谷氨酸可以调控神经元和神经胶质细胞的多种重要的生理功能，包括突触传递，突触可塑性，突触之间的相互作用，非突触神经传递，神经元存活，以及胶质细胞的递质释放。虽然，谷氨酸引起的神经兴奋对大脑的结构和功能起着至关重要的作用，但突触间隙内过量的谷氨酸可以引起兴奋性神经毒性，导致神经元死亡，进而引发多种中枢神经系统疾病和精神疾病，例如中风，创伤性脑损伤，癫痫，神经退行性疾病，糖尿病，神经源性疼痛，以及精神分裂症，抑郁，强迫症，焦虑症等等。

过去20年来，调节谷氨酸受体通路已迅速成为中枢神经系统疾病和精神疾病药物开发的关键靶点。目前，已经有许多种类的谷氨酸受体拮抗剂已经投入临床使用。但是，虽然NMDA受体拮抗剂或AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂可以通过抑制谷氨酸诱导的Ca²⁺内流保护神经元免受谷氨酸兴奋性毒性的侵害，但这种保护作用的持续时间在体内受到严格限制，这大大降低了谷氨酸受体拮抗剂的临床效果。此外，由于高氧耗率和有限的抗氧化能力，人类大脑相比于身体其他器官更容易受到氧化损伤的侵害。因此，我们应将今后的研究重点从Ca²⁺过载引起的神经兴奋性毒性转移到谷氨酸引起的氧化应激神经毒性。

在突触后膜上，除了谷氨酸离子型受体和代谢性受体之外，还有一类特殊的逆转运体，它是谷氨酸/胱氨酸逆转运体。生理状态下，释放1分子谷氨酸，摄取1分子胱氨酸，二者偶联运转。而细胞内摄入的胱氨酸可还原成半胱氨酸，参与谷胱甘肽的合成。突触间隙内过量的谷氨酸会抑制胱氨酸摄入，从而降低谷胱甘肽的生物合成。作为细胞内重要的抗氧化物酶，谷胱甘肽的含量的减少极大地削弱细胞内抗氧化系统，促进细胞内活性氧的积累，引起氧化应激。细胞内活性氧的增加会激活12-脂氧合酶，其代谢产物会进一步激活s-鸟苷酸环化酶。活化的s-鸟苷酸环化酶通过将更多GTP催化成c-GMP并通过激活c-GMP依赖性Ca²⁺通道而增加Ca²⁺内流。细胞内过量的活性氧和Ca²⁺会促进tBid易位至线粒体，导致线粒体功能损伤和线粒体膜通透化，引起ATP的快速损失和细胞色素c的释放，使AIF入核并诱导DNA片段化，最终导致细胞死亡。

发明内容

本发明解决的问题在于提供(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮在制备改善兴奋性神经毒性的药物中的应用，(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮能有效提高线粒体功能，通过上调二相酶基因的表达，清除线粒体活性氧，发挥抗氧化活性；(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮作为一种靶向线粒体的抗氧化剂，可通过调控PI3K/Akt信号通路，恢复谷氨酸引起的线粒体损伤和氧化应激，明显改善谷氨酸造成的神经毒性，保护神经功能，通过抗氧化和保护线粒体功能来预防及干预急慢性脑损伤的发生和发展。

为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现：

(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮在制备改善谷氨酸引起的神经毒性的药物中的应用，其结构式为：

(1,2,3-三甲氧基苯)-丙烯酮通过提高线粒体膜电势和线粒体有氧代谢能力，增强线粒体功能的药物。