[发明专利]一种治疗神经母细胞瘤和神经胶质瘤的药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种治疗神经母细胞瘤和神经胶质瘤的药物组合物，所述组合物包含他汀与醋酸阿比特龙或其盐，优选为辛伐他汀或氟伐他汀与醋酸阿比特龙组成的组合物。本发明的药物组合在治疗神经母细胞瘤和神经胶质瘤方面能够取得显著协同作用。

技术领域

本发明涉及肿瘤(癌症)治疗领域，具体涉及一种他汀与醋酸阿比特龙的组合物及其治疗神经母细胞瘤和神经胶质瘤的用途。

背景技术

神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)是起源于胚胎交感神经系统的恶性肿瘤，病因未知。NB在儿科肿瘤中占8-10％，但是在小儿肿瘤致死病例中占15％。低风险NB病人5年生存率可以达到80-90％，但是尽管经过各种治疗，高风险NB病人5年生存率不到50％。大概40％的NB病人属于高风险，他们对一线治疗没有应答或在2年内复发。所以找到有效的诊断、治疗手段，发现新的治疗靶点是临床上急需的。

神经胶质瘤(以下称胶质瘤)是最常见的脑部肿瘤，其特点是预后极差，极易复发(几乎100％)，复发即为高级别。有报道称中国胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。世界范围内年发病率大约为7人/10万人，成人高级别胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30％和13％，间变性胶质瘤及多形性胶质母细胞瘤(GBM)的中位生存时间分别约为2～3年和1年。尽管胶质瘤治疗技术水平不断在进步，患者的预后依然很差，医患面临的困境是用于胶质瘤治疗的化疗药物种类十分有限，且总体疗效不令人满意，原因是很多化疗药无法透过血脑屏障，且现阶段的治疗策略远没有达到个体化治疗。应用替莫唑胺(TMZ)治疗是目前的一线治疗策略，尽管临床数据显示，这种治疗方式对延长生存期有效(仅增加2.5个月)，但是很多情况下会出现药物抵抗和复发，所以新的治疗靶点及靶向化疗药物是胶质瘤研究的最重要方向。

他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抑制药，是目前最有效的降脂药物，不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，还能升高高密度脂蛋白(HDL)。其作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMGCR，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，防治冠心病、心肌梗死、脑卒中，延缓动脉粥样硬化，也有一些用于癌症治疗的报道。

醋酸阿比特龙是CYP17A1抑制剂，通过抑制CYP450c17酶而抑制雄激素的合成。醋酸阿比特龙还可以通过降低肿瘤活性标志物——“前列腺特异性抗原(PSA)”的水平，为那些已经采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效治疗途径。醋酸阿比特龙最初由British Technology Group Ltd.合成，主要用于治疗既往接受含多烯紫杉醇(docetaxel)化疗转移去势难治性前列腺癌患者，在我国批准的适应症为“与泼尼松联合治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)”。体外研究已经证实两种药物各自单独使用时都存在一定的抑制胶质瘤增殖效果，但他汀与醋酸阿比特龙并没有联合用药报道，也没有使用它们抑制神经母细胞瘤增殖的报道。