[发明专利]以Optineurin为靶点在制备防治自身免疫性疾病药物中的应用

说明书

本发明提供以Optineurin为靶点在制备防治自身免疫性疾病药物中的应用，所述药物包括与OPTN蛋白特异性结合的抗体、Optineurin基因特异性的siRNA、sh‑OPTN腺相关病、通式(I)所示的甾体类衍生物的Optineurin小分子抑制剂。本发明研究证明通过抑制Optn基因表达能抑制树突状细胞成熟，促进CD4⁺T细胞向抑炎的Th2和Treg极化，抑制CD4⁺T细胞向促炎的Th1和Th17极化，从而抑制自身免疫系统，起到治疗自身免疫性疾病如多发性硬化症和类风湿性关节炎的效果。本发明揭示了Optn基因在免疫细胞和免疫系统中的新角色，并以Optn基因或蛋白为靶点设计制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物或其他治疗手段。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及以Optineurin为靶点在制备防治自身免疫性疾病药物中的应用。

背景技术

视神经蛋白Optineurin(OPTN)由Optn基因编码，主要作为自噬受体参与自噬的发生。目前该蛋白的功能尚未被完全阐明，有研究报道其与肌萎缩侧索硬化、原发性开角型青光眼密切相关；在免疫方面有报道Optn基因在克罗恩肠炎及佩吉特骨病患者中异常表达，可能参与免疫性疾病的发生发展。自身免疫性疾病是免疫系统对机体自身成份发生免疫反应而引发的疾病，其主要的病理过程为：活化的树突状细胞分泌炎症因子和趋化因子，并将自身抗原呈递给原始的CD4⁺T细胞(Naive CD4⁺T)，使Naive CD4⁺T细胞活化、扩展并分化成不同亚型，包括致炎的Th1、Th17细胞，和抑炎的Th2和Treg细胞，最终启动免疫应答。目前，已有100多种自身免疫性疾病，如多发性硬化症、类风湿关节炎、红斑狼疮等，已成为心血管疾病和肿瘤之后的第三类主要疾病。这些疾病往往是慢性迁延不愈的，临床上尚无有效的预防及治疗药物，最终导致残疾或死亡。因此，亟需研发一种有效诊断和防治自身免疫疾病的药物或其他治疗手段。

发明内容

本申请的目的是提供以Optineurin为靶点在制备防治自身免疫性疾病药物中的应用，所述药物包括与OPTN蛋白特异性结合的抗体、Optn基因特异性的siRNA、sh-OPTN腺病毒、通式(I)所示的甾体类衍生物的Optn小分子抑制剂。

所述以Optineurin(Optn)(Gene ID:10133)为靶点包括采用基因敲除、基因敲减或者化学药物降低Optn的表达或者使Optn沉默。

所述自身免疫性疾病包括多发性硬化症，类风湿性关节炎，在此不做限定。

其中：

所述siRNA的正义链如Seq ID No.1所示序列，反义链如Seq ID No.2所示序列，sh-OPTN腺病毒质粒序列如Seq ID No.3所示：

Seq ID No.1：5’-GCCUGUUGUUUGAGAUGCAAA-3’

Seq ID No.2：5’-UUUGCAUCUCAAACAACAGGC-3’

Seq ID No.3：TTTGAGGAGCTTTCGGCCTGGACAGAGAA。

通式(I)所示的甾体类衍生物的结构通式为：

尤其为式(II)所示化合物：

本申请的Optn基因敲除能抑制树突状细胞成熟，促进CD4⁺T细胞向抑炎的Th2和Treg极化，抑制CD4⁺T细胞向促炎的Th1和Th17极化，从而抑制自身免疫系统。

本申请提供的小分子抑制剂，尤其(II)所示化合物，经过研究证实该小分子抑制剂可以特异性的抑制Optn基因表达，达到治疗自身免疫性疾病的目的。